Механизам на дејство
Ретатрутид (LY3437943) е агонист на три рецептори спрегнати со G-протеин во една молекула: рецепторот на инсулинотропниот полипептид зависен од глюкоза (GIPR), рецепторот на пептидот-1 сличен на глукагон (GLP-1R) и глукагонскиот рецептор (GCGR). Во објавената фармакологија, активацијата на GLP-1R се поврзува со секреција на инсулин зависна од глюкоза и намалено сигнализирање на апетитот преку хипоталамичните кругови на ситост; активацијата на GIPR ја зајакнува секрецијата на инсулин и се разгледува како можен фактор за ублажување на гадењето; активацијата на GCGR во предклинички модели го поттикнува хепатичното оксидирање на липидите и ја зголемува потрошувачката на енергија и термогенезата. Пептидот носи модификација со масна киселина што го забавува елиминирањето. Coskun и соработниците (Cell Metab 2022, табела 1) наведуваат геометриски средни полуживоти од 134 до 165 часа во шест кохорти здрави возрасни по еднократна поткожна примена. Околу шест дена, односно 144 часа, е приближна референца на таа студија, а не точно измерена универзална средна вредност. Фармакологијата на рецепторите на развојното соединение ја опишаа Coskun и соработниците (Cell Metabolism 2022) in vitro и во животински модели.
Состојба на доказите
Објавените докази опфаќаат предклиничка карактеризација и повеќе фази на клинички испитувања. Coskun и соработниците во 2022 година ја опишаа рецепторската фармакологија, животинските модели и почетните клинички податоци. Jastreboff и соработниците во 2023 година во фаза 2 ги испитуваа промените на телесната маса во текот на 48 недели кај возрасни со дебелина, а Rosenstock и соработниците истата година HbA1c и масата кај дијабетес тип 2 наспроти плацебо и дулаглутид. Во 2026 година беше објавен TRANSCEND-T2D-1, рандомизирана двојно слепа студија од фаза 3 со плацебо кај 537 возрасни со дијабетес тип 2 во текот на 40 недели. Примарниот исход беше HbA1c, а телесната маса важен секундарен исход; и двата се подобрија наспроти плацебо. Гастроинтестиналните несакани настани беа чести. Тековниот TRIUMPH-Outcomes (NCT06383390) истражува други прашања, вклучително кардиоваскуларни и бубрежни исходи, па треба да се разликува од објавениот труд. Ограничените популации и времетраења не ги решаваат сите прашања за долгорочната безбедност. Студиите не го потврдуваат регулаторниот статус ниту клиничките својства на одреден истражувачки производ.
Прашања за истражувањето
- За кои цели се истражува ретатрутид?
- При метаболички прашања, вклучително дебелина и дијабетес тип 2. Постарите студии од фаза 2 и објавениот TRANSCEND-T2D-1 од фаза 3 ги оценуваа гликемиските исходи и телесната маса. TRIUMPH-Outcomes одделно ги следи кардиоваскуларните и бубрежните прашања. Механистичкиот интерес се однесува на истовремената активација на трите рецепторски системи.
- Дали се објавени податоци од фаза 3?
- Да. TRANSCEND-T2D-1 од 2026 година дава контролирани податоци кај возрасни со дијабетес тип 2. Објавената фаза 3 се разликува од тековните истражувања на исходи. Не потврдува одобрение на лек ниту еднаквост или клиничка соодветност на истражувачки материјал.
Извори
- Jastreboff et al., NEJM 2023DOI: 10.1056/NEJMoa2301972PMID: 37366315
- Coskun et al., Cell Metab 2022DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.013PMID: 35985340
- Rosenstock et al., Lancet 2023DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-XPMID: 37385280
- ClinicalTrials.gov NCT06383390 (TRIUMPH-Outcomes, фаза 3)
- Bajaj et al., TRANSCEND-T2D-1, Lancet 2026DOI: 10.1016/s0140-6736(26)00967-0PMID: 42250575
