Mechanizmus účinku
NAD+ je ústredným akceptorom elektrónov katabolického metabolizmu: v redoxnom cykle NAD+/NADH prijíma redukčné ekvivalenty z glykolýzy, beta-oxidácie a citrátového cyklu a opätovne ich odovzdáva v mitochondriálnom komplexe I dýchacieho reťazca. Okrem redoxnej chémie NAD+ spotrebúvajú signalizačné enzýmy. Sirtuíny (SIRT1 až SIRT7, deacylázy triedy III závislé od NAD+, pričom niektorí členovia rodiny majú aj ďalšie enzymatické aktivity) počas katalýzy odštepujú nikotínamid a okrem iného modulujú programy závislé od PGC-1alpha, FOXO a p53; PARP1 využíva NAD+ na poly-ADP-ribozyláciu v odpovedi na poškodenie DNA; ektoenzýmy CD38 a CD157, ako aj SARM1, hydrolyzujú NAD+ a znižujú bunkový pool. Pool sa dopĺňa najmä prostredníctvom záchrannej dráhy (NAMPT, NMNAT1 až NMNAT3, vychádzajúc z nikotínamidu, NR a NMN) a de novo z tryptofánu cez kynurenínovú dráhu. Táto kompartmentalizácia je dôvodom, prečo sa v literatúre expozícia extracelulárnemu NAD+ nestotožňuje s priamym zvýšením intracelulárneho poolu.
Stav dôkazov
Mechanistický základ je rozsiahly: práce in vitro a modely na hlodavcoch opisujú s vekom súvisiaci pokles tkanivového NAD+ a metabolické účinky zvýšenia poolu, napríklad inhibíciou CD38. U ľudí sa však kontrolované údaje prevažne týkajú prekurzorov NR a NMN, nie samotného NAD+; štúdia NADPARK bola randomizovaným, dvojito zaslepeným skúmaním NR fázy 1 pri Parkinsonovej chorobe, a preto bola navrhnutá na hodnotenie bezpečnosti, uskutočniteľnosti a dôkazu interakcie s cieľom, nie klinickej účinnosti. Pre systémovo podávaný NAD+ existuje malá otvorená pilotná štúdia metabolómu NAD+ v plazme a moči počas šesťhodinovej infúzie s veľmi malou vzorkou (osem osôb v infúznej skupine a tri v kontrolnej skupine so soľným roztokom) a bez zaslepenia. Žiadna z tu citovaných prác neuvádza publikovaný plazmatický polčas systémovo podávaného NAD+; hodnota približne 1,5 hodiny uložená v kalkulátore peptidov je odhad bez doloženého primárneho zdroja. Neobjasnené zostávajú bunkové vychytávanie a dráhy degradácie extracelulárneho NAD+, vzťahy dávka-odpoveď a dlhodobé údaje. Neexistujú údaje o koncových ukazovateľoch fázy 3 ani schválenie NAD+ ako lieku. Literatúra o prekurzoroch a o NAD+ nie je zameniteľná.
Skladovanie a manipulácia
Ako je pri lyofilizovaných výskumných látkach obvyklé: uchovávať v chlade, suchu a chrániť pred svetlom, nádobu držať uzavretú. Po rekonštitúcii sa opisuje chladené uchovávanie a použitie obmedzené na niekoľko dní; opakovaným cyklom zmrazovania a rozmrazovania sa predchádza. Ide o všeobecné pokyny na manipuláciu, nie o údaje o stabilite špecifické pre produkt.
Otázky k stavu výskumu
- Na čo sa NAD+ skúma vo výskume?
- NAD+ sa skúma ako redoxný kofaktor a ako substrát enzýmov spotrebúvajúcich NAD+, najmä v súvislosti s mitochondriálnou funkciou, metabolizmom starnutia, odpoveďou na poškodenie DNA a neurodegeneráciou. Opakujúcou sa témou je s vekom súvisiaci pokles poolu NAD+ pozorovaný v tkanivových modeloch a otázka, či a ako ho možno ovplyvniť. Tieto otázky sú mechanistické a nevypovedajú nič o klinickom prínose.
- Aký je stav dôkazov o NAD+?
- Predklinická dôkazová základňa je rozsiahla, údaje u ľudí sú však obmedzené a prevažne nepriame: kontrolované štúdie sa zvyčajne týkajú prekurzorov NR a NMN, napríklad randomizovaného skúmania NR fázy 1. Pre samotný systémovo podávaný NAD+ v podstate existuje malá otvorená pilotná štúdia metabolómu plazmy a moču počas infúzie. Z toho nemožno vyvodiť spoľahlivé závery o účinnosti ani bezpečnosti a údaje o prekurzoroch sa nesmú prenášať na NAD+.
Zdroje
- Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
- Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
- Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
- Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
- Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171