Mechanizmus účinku
NAD+ je ústredným akceptorom elektrónov katabolického metabolizmu: v redoxnom cykle NAD+/NADH prijíma redukčné ekvivalenty z glykolýzy, beta-oxidácie a citrátového cyklu a opätovne ich odovzdáva v mitochondriálnom komplexe I dýchacieho reťazca. Okrem redoxnej chémie NAD+ spotrebúvajú signalizačné enzýmy. Sirtuíny (SIRT1 až SIRT7, deacylázy triedy III závislé od NAD+, pričom niektorí členovia rodiny majú aj ďalšie enzymatické aktivity) počas katalýzy odštepujú nikotínamid a okrem iného modulujú programy závislé od PGC-1alpha, FOXO a p53; PARP1 využíva NAD+ na poly-ADP-ribozyláciu v odpovedi na poškodenie DNA; ektoenzýmy CD38 a CD157, ako aj SARM1, hydrolyzujú NAD+ a znižujú bunkový pool. Pool sa dopĺňa najmä prostredníctvom záchrannej dráhy (NAMPT, NMNAT1 až NMNAT3, vychádzajúc z nikotínamidu, NR a NMN) a de novo z tryptofánu cez kynurenínovú dráhu. Táto kompartmentalizácia je dôvodom, prečo sa v literatúre expozícia extracelulárnemu NAD+ nestotožňuje s priamym zvýšením intracelulárneho poolu.
Stav dôkazov
Mechanistický základ je rozsiahly: bunky a hlodavčie modely opisujú s vekom súvisiaci pokles NAD+ a metabolické zmeny jeho zásoby, napríklad po inhibícii CD38. Kontrolované ľudské údaje sa však prevažne týkajú prekurzorov NR a NMN, nie samotného NAD+. NADPARK bola randomizovaná dvojito zaslepená štúdia fázy 1 s NR pri Parkinsonovej chorobe, zameraná na bezpečnosť, uskutočniteľnosť a dosiahnutie cieľa, nie klinickú účinnosť. Pri podanom NAD+ Grant a kolegovia sledovali malý otvorený intravenózny pilot plazmatických a močových metabolitov počas šesťhodinovej infúzie: osem účastníkov v aktívnej skupine a traja pri fyziologickom roztoku, bez zaslepenia. Štúdia neposkytuje spoľahlivý všeobecný eliminačný polčas podaného NAD+ ani klinický dôkaz účinnosti. Vychytávanie extracelulárneho NAD+, jeho degradácia a dlhodobé výsledky zostávajú samostatnými otázkami. Práce prekurzorov nie sú zameniteľné s NAD+ a citované výskumné správy neurčujú registračný stav konkrétneho produktu.
Otázky k stavu výskumu
- Na čo sa NAD+ skúma vo výskume?
- NAD+ sa skúma ako redoxný kofaktor a ako substrát enzýmov spotrebúvajúcich NAD+, najmä v súvislosti s mitochondriálnou funkciou, metabolizmom starnutia, odpoveďou na poškodenie DNA a neurodegeneráciou. Opakujúcou sa témou je s vekom súvisiaci pokles poolu NAD+ pozorovaný v tkanivových modeloch a otázka, či a ako ho možno ovplyvniť. Tieto otázky sú mechanistické a nevypovedajú nič o klinickom prínose.
- Aký je stav dôkazov o NAD+?
- Predklinická dôkazová základňa je rozsiahla, údaje u ľudí sú však obmedzené a prevažne nepriame: kontrolované štúdie sa zvyčajne týkajú prekurzorov NR a NMN, napríklad randomizovanej štúdie fázy 1 s NR. Pre samotný systémovo podávaný NAD+ v podstate existuje malá otvorená pilotná štúdia metabolómu plazmy a moču počas infúzie. Z toho nemožno vyvodiť spoľahlivé závery o účinnosti ani bezpečnosti a údaje o prekurzoroch sa nesmú prenášať na NAD+.
Zdroje
- Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (prehľad)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
- Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (prehľad)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
- Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
- Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
- Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171
