Mechanizmus účinku
VIP sa viaže na VPAC1 a VPAC2 a stimuluje adenylátcyklázu. Nicole a kolegovia v roku 2000 v membránach buniek s ľudskými rekombinantnými receptormi postupne nahrádzali všetkých 28 pozícií alanínom. Zmeny na 14 pozíciách zvýšili väzbovú konštantu alebo EC50 pri VPAC1 viac než desaťnásobne. Modelovanie opisuje centrálnu alfa-helixovú oblasť Val5 až Asn24 a neusporiadané konce. Receptorové odpovede sa väčšinou podobali, výnimkou boli pozície 11, 22 a 28; ich spoločná zmena vytvorila selektívneho agonistu [Ala11,22,28]VIP. Domschke a kolegovia v roku 1978 sledovali štyroch zdravých dobrovoľníkov po intravenóznych infúziách. Plazmatické koncentrácie po ukončení infúzie klesali s priemerným polčasom vymiznutia približne jednu minútu; zdanlivý metabolický klírens bol približne 9 ml/kg/min a distribučný objem 14 ml/kg. Autori v týchto údajoch nenašli podporu pre fyziologickú úlohu cirkulujúceho hormónu. Výsledok malej štúdie nemožno bez rozlíšenia preniesť na iné spôsoby podania.
Stav dôkazov
Aktuálny nórsky produktový register vedie Invicorp ako kombináciu aviptadilu s fentolamínom. Regulačný stav sa týka pomenovaného intrakavernózneho lieku, nie izolovaného VIP či iných skúmaných ciest a indikácií. Historické britské schválenie z októbra 2000 a hodnotenie Scottish Medicines Consortium z roku 2017 poskytujú ďalší kontext tejto kombinácie na symptomatickú liečbu erektilnej dysfunkcie dospelých mužov. Odlišnú otázku skúmala randomizovaná štúdia fázy 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761): intravenózny aviptadil pri hypoxemickom respiračnom zlyhaní spojenom s COVID-19. V modifikovanej populácii na analýzu podľa pridelenia k liečbe s 461 účastníkmi sa hlavný šesťkategóriový výsledok na 90. deň významne nelíšil od placeba: pomer šancí 1,11, 95 % interval spoľahlivosti 0,80 až 1,55, p = 0,54. Úmrtnosť do 90. dňa bola 38 % oproti 36 %; pomer rizík 1,04, interval 0,77 až 1,41, p = 0,78. Nezávislá monitorovacia komisia v máji 2022 odporučila ukončenie aviptadilovej časti pre márnosť pokračovania. Brown a kolegovia výsledky publikovali v roku 2023. Registračné doklady a systémová štúdia nepreukazujú účinnosť, bezpečnosť ani registračný stav konkrétneho izolovaného výskumného produktu.
Otázky k stavu výskumu
- Na aký prípravok sa vzťahuje registrácia VIP?
- Dokladovaná registrácia Invicorpu sa týka fixnej kombinácie aviptadilu s fentolamínom pre intrakavernózne použitie. Nie je registráciou izolovaného VIP ani inej skúmanej cesty či indikácie. V systémovej štúdii TESICO intravenózny aviptadil nepreukázal významný prínos oproti placebu.
- Ako chápať veľmi krátky polčas VIP?
- Približne jednu minútu namerali Domschke a kolegovia ako priemerný polčas vymiznutia z plazmy po ukončení intravenóznej infúzie u štyroch dobrovoľníkov. Výsledok ukazuje význam spôsobu podania a merania. Malá štúdia neumožňuje všeobecný záver o každom prípravku ani predpovedať účinok inej experimentálnej formy.
Zdroje
- Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
- Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
- Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (prehľad; britské schválenie aviptadilovej kombinácie v októbri 2000)PMID: 11566015
- Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamín mezilát (Invicorp), SMC 1284/17
- Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
- Nórsky DMP: Invicorp, MT 13-9854, aktuálny produktový register