Mehanizam delovanja

Melanotan I aktivira MC1R na kožnim melanocitima. Aktivacija pokreće cAMP/PKA, transkripcioni faktor MITF i tirozinazu te sintezu eumelanina. Pregled Hadleyja i Dorra iz 2006. razmatra tu farmakologiju. Zamene norleucina na poziciji 4 i D-fenilalanina na poziciji 7 povećavaju potenciju i otpornost na enzimsku razgradnju u odnosu na izvorni α-MSH. Levine i saradnici (1991) opisali su tamnjenje kože bez UV zračenja kao pokretača; učesnici su tokom studije koristili snažnu zaštitu od sunca. Linearni Melanotan I razlikuje se od cikličnog Melanotana II i njegove šire centralne receptorske aktivnosti. Ugwu i saradnici (1997) kod tri dobrovoljca zabeležili su potpunu potkožnu bioraspoloživost, bez merljivih koncentracija posle oralne primene i vreme poluvremena beta-faze 0,8 do 1,7 sati. Povremeno su opisane probavne tegobe i crvenilo lica. Farmakokinetika injekcije ne predstavlja oslobađanje iz odobrenog implanta.

Stanje dokaza

Rani podaci kod ljudi potiču sa Univerziteta u Arizoni: randomizovana, placebo-kontrolisana, dvostruko slepa studija kod 28 zdravih belih muškaraca pokazala je značajno tamnjenje kože posle ponovljene potkožne primene, kako kod fototipova koji slabo tamne (I/II) tako i kod onih koji dobro tamne (III/IV). Pigmentacija je dostigla vrh jednu do tri nedelje posle završetka perioda primene, dok placebo nije izazvao tamnjenje (Levine i saradnici, 1991). Odvojena farmakokinetička studija kod tri dobrovoljca izvestila je o potpunoj potkožnoj bioraspoloživosti i vremenu poluvremena beta-faze 0,8 do 1,7 sati za ispitivani rastvor (Ugwu i saradnici, 1997). Ta merenja u rastvoru nisu parametri oslobađanja iz implanta. Pod INN-om afamelanotid supstanca je zatim razvijena kao potkožni implant: dve multicentrične, randomizovane, placebo-kontrolisane studije faze 3 kod 74 pacijenta u Evropi i 94 u SAD sa eritropoetskom protoporfirijom (EPP) našle su duže vreme bez bola na direktnoj sunčevoj svetlosti. Medijane su bile 69,4 prema 40,8 sati tokom šest meseci u studiji u SAD i 6,0 prema 0,8 sati tokom devet meseci u evropskoj studiji; potonja je izvestila i o manje fototoksičnih reakcija (Langendonk i saradnici, 2015). Scenesse je 22. decembra 2014. dobio odobrenje za promet u EU u izuzetnim okolnostima, što odražava nepotpune dokaze kod ove retke bolesti; odobrenje FDA usledilo je 8. oktobra 2019. (NDA 210797). EPAR agencije EMA navodi sprečavanje fototoksičnosti kod odraslih sa EPP, dok navedeni dokument FDA iz 2019. obuhvata povećanu izloženost svetlosti bez bola kod odraslih sa EPP. Ovi izvori se odnose na imenovani implant u tom kliničkom kontekstu: ne utvrđuju kozmetičko odobrenje ni regulatorni status u svakoj svetskoj regiji. Informacije o leku za implant obrađuju i preosetljivost i promene pigmentacije, uključujući tamnjenje postojećih nevusa, sa pripadajućim zahtevima praćenja. Dermatološki pregled Langana i saradnika (2010) razmatra deljenje igala, nejasnu čistotu i brzo tamnjenje nevusa kod neregulisanih proizvoda sa Melanotanom I/II, što može otežati procenu pigmentovanih promena. Ni efikasnost i bezbednost implanta ni njegove karakteristike kvaliteta i oslobađanja ne mogu se preneti na proizvoljne istraživačke bočice sa Melanotanom I.

Pitanja o stanju istraživanja

Za šta je Melanotan I istraživan?

Melanotan I je prvo proučavan kao sredstvo za pigmentaciju: placebo-kontrolisana studija kod zdravih muškaraca ispitivala je tamnjenje kože bez UV izlaganja, a mala farmakokinetička studija opisala je potkožni rastvor. Pod INN-om afamelanotid supstanca je kasnije ispitana kao implant u studijama faze 3 kod EPP, koje su razmatrale izloženost svetlosti bez bola i fototoksične reakcije. Mehanistička istraživanja obuhvataju i pigmentaciju posredovanu MC1R i fotoprotekciju. Studije rastvora i studije implanta odnose se na različite preparate.

Na šta se odnose izvori EMA i FDA o proizvodu Scenesse?

Na imenovani implant za odrasle sa EPP: izvor EMA opisuje sprečavanje fototoksičnosti, a odobrenje FDA iz 2019. povećanu izloženost svetlosti bez bola. Prvo odobrenje EMA je od 22. decembra 2014. Ti dokumenti ne potvrđuju kozmetičko odobrenje, status u svakoj zemlji ni svojstva proizvoljnog istraživačkog proizvoda. Nalazi za implant ne utvrđuju efikasnost, bezbednost, kvalitet ili oslobađanje istraživačke bočice.

Izvori

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan i sar., Br J Dermatol 2010 (pregled neregulisanih melanotan proizvoda)DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA: pismo o odobrenju za Scenesse, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse, evropski javni izveštaj o oceni leka (EPAR)

Mehanizam delovanja

Melanotan I aktivira MC1R na kožnim melanocitima. Aktivacija pokreće cAMP/PKA, transkripcioni faktor MITF i tirozinazu te sintezu eumelanina. Pregled Hadleyja i Dorra iz 2006. razmatra tu farmakologiju. Zamene norleucina na poziciji 4 i D-fenilalanina na poziciji 7 povećavaju potenciju i otpornost na enzimsku razgradnju u odnosu na izvorni α-MSH. Levine i saradnici (1991) opisali su tamnjenje kože bez UV zračenja kao pokretača; učesnici su tokom studije koristili snažnu zaštitu od sunca. Linearni Melanotan I razlikuje se od cikličnog Melanotana II i njegove šire centralne receptorske aktivnosti. Ugwu i saradnici (1997) kod tri dobrovoljca zabeležili su potpunu potkožnu bioraspoloživost, bez merljivih koncentracija posle oralne primene i vreme poluvremena beta-faze 0,8 do 1,7 sati. Povremeno su opisane probavne tegobe i crvenilo lica. Farmakokinetika injekcije ne predstavlja oslobađanje iz odobrenog implanta.

Stanje dokaza

Rani podaci kod ljudi potiču sa Univerziteta u Arizoni: randomizovana, placebo-kontrolisana, dvostruko slepa studija kod 28 zdravih belih muškaraca pokazala je značajno tamnjenje kože posle ponovljene potkožne primene, kako kod fototipova koji slabo tamne (I/II) tako i kod onih koji dobro tamne (III/IV). Pigmentacija je dostigla vrh jednu do tri nedelje posle završetka perioda primene, dok placebo nije izazvao tamnjenje (Levine i saradnici, 1991). Odvojena farmakokinetička studija kod tri dobrovoljca izvestila je o potpunoj potkožnoj bioraspoloživosti i vremenu poluvremena beta-faze 0,8 do 1,7 sati za ispitivani rastvor (Ugwu i saradnici, 1997). Ta merenja u rastvoru nisu parametri oslobađanja iz implanta. Pod INN-om afamelanotid supstanca je zatim razvijena kao potkožni implant: dve multicentrične, randomizovane, placebo-kontrolisane studije faze 3 kod 74 pacijenta u Evropi i 94 u SAD sa eritropoetskom protoporfirijom (EPP) našle su duže vreme bez bola na direktnoj sunčevoj svetlosti. Medijane su bile 69,4 prema 40,8 sati tokom šest meseci u studiji u SAD i 6,0 prema 0,8 sati tokom devet meseci u evropskoj studiji; potonja je izvestila i o manje fototoksičnih reakcija (Langendonk i saradnici, 2015). Scenesse je 22. decembra 2014. dobio odobrenje za promet u EU u izuzetnim okolnostima, što odražava nepotpune dokaze kod ove retke bolesti; odobrenje FDA usledilo je 8. oktobra 2019. (NDA 210797). EPAR agencije EMA navodi sprečavanje fototoksičnosti kod odraslih sa EPP, dok navedeni dokument FDA iz 2019. obuhvata povećanu izloženost svetlosti bez bola kod odraslih sa EPP. Ovi izvori se odnose na imenovani implant u tom kliničkom kontekstu: ne utvrđuju kozmetičko odobrenje ni regulatorni status u svakoj svetskoj regiji. Informacije o leku za implant obrađuju i preosetljivost i promene pigmentacije, uključujući tamnjenje postojećih nevusa, sa pripadajućim zahtevima praćenja. Dermatološki pregled Langana i saradnika (2010) razmatra deljenje igala, nejasnu čistotu i brzo tamnjenje nevusa kod neregulisanih proizvoda sa Melanotanom I/II, što može otežati procenu pigmentovanih promena. Ni efikasnost i bezbednost implanta ni njegove karakteristike kvaliteta i oslobađanja ne mogu se preneti na proizvoljne istraživačke bočice sa Melanotanom I.

Pitanja o stanju istraživanja

Za šta je Melanotan I istraživan?

Melanotan I je prvo proučavan kao sredstvo za pigmentaciju: placebo-kontrolisana studija kod zdravih muškaraca ispitivala je tamnjenje kože bez UV izlaganja, a mala farmakokinetička studija opisala je potkožni rastvor. Pod INN-om afamelanotid supstanca je kasnije ispitana kao implant u studijama faze 3 kod EPP, koje su razmatrale izloženost svetlosti bez bola i fototoksične reakcije. Mehanistička istraživanja obuhvataju i pigmentaciju posredovanu MC1R i fotoprotekciju. Studije rastvora i studije implanta odnose se na različite preparate.

Na šta se odnose izvori EMA i FDA o proizvodu Scenesse?

Na imenovani implant za odrasle sa EPP: izvor EMA opisuje sprečavanje fototoksičnosti, a odobrenje FDA iz 2019. povećanu izloženost svetlosti bez bola. Prvo odobrenje EMA je od 22. decembra 2014. Ti dokumenti ne potvrđuju kozmetičko odobrenje, status u svakoj zemlji ni svojstva proizvoljnog istraživačkog proizvoda. Nalazi za implant ne utvrđuju efikasnost, bezbednost, kvalitet ili oslobađanje istraživačke bočice.

Izvori

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan i sar., Br J Dermatol 2010 (pregled neregulisanih melanotan proizvoda)DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA: pismo o odobrenju za Scenesse, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse, evropski javni izveštaj o oceni leka (EPAR)