Mehanizam delovanja

Bremelanotid je neselektivni agonist familije melanokortinskih receptora. Prema američkom uputstvu za lek (Vyleesi USPI, odeljak 12.1) aktivira nekoliko podtipova receptora u redosledu potencije MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, pri čemu je pri terapijskim koncentracijama najrelevantnije vezivanje za MC1R i MC4R. Neuroni koji ispoljavaju MC4R nalaze se u mnogim regijama centralnog nervnog sistema, a aktivacija MC4R smatra se kandidatom za mehanizam opaženih efekata na seksualnu želju; uputstvo ipak izričito navodi da je mehanizam kojim supstanca poboljšava simptome HSDD nepoznat. Aktivacija MC1R na melanocitima objašnjava žarišnu hiperpigmentaciju opaženu u studijama. Farmakokinetički, uputstvo (odeljak 12.3) opisuje posle jedne potkožne doze terminalni poluvreme eliminacije od oko 2,7 sati (raspon 1,9 do 4,0 sati), klirens od 6,5 l/h i volumen distribucije od oko 25 l; razgradnja se odvija hidrolizom amidnih veza cikličnog peptida.

Stanje dokaza

Bremelanotid je do odobrenja razvijen kroz redovan klinički program. Osnovu su činile dve identične, randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije faze 3 programa RECONNECT (NCT02333071 i NCT02338960; Kingsberg i saradnici, 2019) sa ukupno 1.267 randomizovanih žena pre menopauze sa HSDD (635 na aktivnoj terapiji, 632 na placebu) tokom 24-nedeljne dvostruko slepe faze i 52-nedeljnog otvorenog produženja (Simon i saradnici, 2019). Oba zajednička primarna cilja postignuta su statističkom značajnošću u obe studije, ali su prosečni efekti bili umereni: ocena želje FSFI (skala 1,2 do 6,0) porasla je u proseku za 0,5 odnosno 0,6 poena uz aktivnu supstancu prema 0,2 uz placebo, a ocena uznemirenosti FSDS-DAO Q13 (skala 0 do 4) smanjila se za 0,7 prema 0,4 poena. Mučnina je bila najčešća neželjena reakcija sa 40 procenata prema 1,3 procenta uz placebo; uputstvo dodatno opisuje prolazna povišenja krvnog pritiska posle svake doze i navodi nekontrolisanu hipertenziju i poznatu kardiovaskularnu bolest kao kontraindikacije. Odobrenje FDA (NDA 210557, 21. jun 2019) odnosi se isključivo na stečeni, generalizovani HSDD kod žena pre menopauze, a prema Drugs@FDA trenutno ga drži Cosette Pharmaceuticals. Svi navedeni podaci potiču od gotovog farmaceutskog proizvoda u kontrolisanim uslovima ispitivanja; ne mogu se ekstrapolirati na druge kontekste primene, druge populacije ili neregulisani istraživački materijal.

Pitanja o stanju istraživanja

Za šta je PT-141 (bremelanotid) klinički ispitivan?

Bremelanotid je u programu RECONNECT ispitan u dve identične, placebom kontrolisane studije faze 3 kod žena pre menopauze sa stečenim, generalizovanim hipoaktivnim poremećajem seksualne želje (HSDD), uz potkožnu samoprimenu po potrebi pre očekivane seksualne aktivnosti. Na osnovu toga FDA je 2019. odobrila Vyleesi. Odobrenje izričito ne obuhvata žene posle menopauze ili muškarce i nije namenjeno poboljšanju seksualne izvedbe. Osim toga, supstanca u istraživanjima služi kao sredstvo za proučavanje melanokortinskih receptora, posebno MC4R u centralnom nervnom sistemu.

Šta odobrenje Vyleesija govori o drugim preparatima PT-141?

Potvrđuje regulatorni status određenog leka u uskoj indikaciji. Prosečni efekti u ispitivanjima bili su umereni, a mučnina česta. Raniji intranazalni program kod muškaraca sa erektilnom disfunkcijom prekinut je, delom zbog porasta pritiska. Klinički nalazi za Vyleesi ne potvrđuju efikasnost ni bezbednost drugog istraživačkog materijala.

Izvori

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, faza 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (otvoreno produženje)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA, dokumentacija odobrenja NDA 210557 (Vyleesi, 21. juna 2019)
4. Vyleesi, američko uputstvo za lek (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (istorijski pregled melanokortina)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranazalna studija erektilne disfunkcije kod muškaraca)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Mehanizam delovanja

Bremelanotid je neselektivni agonist familije melanokortinskih receptora. Prema američkom uputstvu za lek (Vyleesi USPI, odeljak 12.1) aktivira nekoliko podtipova receptora u redosledu potencije MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, pri čemu je pri terapijskim koncentracijama najrelevantnije vezivanje za MC1R i MC4R. Neuroni koji ispoljavaju MC4R nalaze se u mnogim regijama centralnog nervnog sistema, a aktivacija MC4R smatra se kandidatom za mehanizam opaženih efekata na seksualnu želju; uputstvo ipak izričito navodi da je mehanizam kojim supstanca poboljšava simptome HSDD nepoznat. Aktivacija MC1R na melanocitima objašnjava žarišnu hiperpigmentaciju opaženu u studijama. Farmakokinetički, uputstvo (odeljak 12.3) opisuje posle jedne potkožne doze terminalni poluvreme eliminacije od oko 2,7 sati (raspon 1,9 do 4,0 sati), klirens od 6,5 l/h i volumen distribucije od oko 25 l; razgradnja se odvija hidrolizom amidnih veza cikličnog peptida.

Stanje dokaza

Bremelanotid je do odobrenja razvijen kroz redovan klinički program. Osnovu su činile dve identične, randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije faze 3 programa RECONNECT (NCT02333071 i NCT02338960; Kingsberg i saradnici, 2019) sa ukupno 1.267 randomizovanih žena pre menopauze sa HSDD (635 na aktivnoj terapiji, 632 na placebu) tokom 24-nedeljne dvostruko slepe faze i 52-nedeljnog otvorenog produženja (Simon i saradnici, 2019). Oba zajednička primarna cilja postignuta su statističkom značajnošću u obe studije, ali su prosečni efekti bili umereni: ocena želje FSFI (skala 1,2 do 6,0) porasla je u proseku za 0,5 odnosno 0,6 poena uz aktivnu supstancu prema 0,2 uz placebo, a ocena uznemirenosti FSDS-DAO Q13 (skala 0 do 4) smanjila se za 0,7 prema 0,4 poena. Mučnina je bila najčešća neželjena reakcija sa 40 procenata prema 1,3 procenta uz placebo; uputstvo dodatno opisuje prolazna povišenja krvnog pritiska posle svake doze i navodi nekontrolisanu hipertenziju i poznatu kardiovaskularnu bolest kao kontraindikacije. Odobrenje FDA (NDA 210557, 21. jun 2019) odnosi se isključivo na stečeni, generalizovani HSDD kod žena pre menopauze, a prema Drugs@FDA trenutno ga drži Cosette Pharmaceuticals. Svi navedeni podaci potiču od gotovog farmaceutskog proizvoda u kontrolisanim uslovima ispitivanja; ne mogu se ekstrapolirati na druge kontekste primene, druge populacije ili neregulisani istraživački materijal.

Pitanja o stanju istraživanja

Za šta je PT-141 (bremelanotid) klinički ispitivan?

Bremelanotid je u programu RECONNECT ispitan u dve identične, placebom kontrolisane studije faze 3 kod žena pre menopauze sa stečenim, generalizovanim hipoaktivnim poremećajem seksualne želje (HSDD), uz potkožnu samoprimenu po potrebi pre očekivane seksualne aktivnosti. Na osnovu toga FDA je 2019. odobrila Vyleesi. Odobrenje izričito ne obuhvata žene posle menopauze ili muškarce i nije namenjeno poboljšanju seksualne izvedbe. Osim toga, supstanca u istraživanjima služi kao sredstvo za proučavanje melanokortinskih receptora, posebno MC4R u centralnom nervnom sistemu.

Šta odobrenje Vyleesija govori o drugim preparatima PT-141?

Potvrđuje regulatorni status određenog leka u uskoj indikaciji. Prosečni efekti u ispitivanjima bili su umereni, a mučnina česta. Raniji intranazalni program kod muškaraca sa erektilnom disfunkcijom prekinut je, delom zbog porasta pritiska. Klinički nalazi za Vyleesi ne potvrđuju efikasnost ni bezbednost drugog istraživačkog materijala.

Izvori

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, faza 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (otvoreno produženje)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA, dokumentacija odobrenja NDA 210557 (Vyleesi, 21. juna 2019)
4. Vyleesi, američko uputstvo za lek (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (istorijski pregled melanokortina)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranazalna studija erektilne disfunkcije kod muškaraca)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919