Mehanizam delovanja

VIP se vezuje za dva receptora VPAC1 i VPAC2 spregnuta sa G proteinom i tamo stimuliše adenilat ciklazu. Koliko ova aktivnost zavisi od strukture peptida pokazuje alaninsko skeniranje svih 28 pozicija na membranama ćelija koje eksprimiraju humane rekombinantne receptore (Nicole i sar., 2000): zamena pojedinih aminokiselina na 14 od 28 pozicija povećala je konstantu vezivanja ili vrednost EC50 na receptoru VPAC1 više od deset puta, dok modeliranje opisuje centralnu alfa zavojnicu od Val5 do Asn24 sa neuređenim krajevima. Poređenje dva receptora bilo je uglavnom podudarno, izuzev pozicija 11, 22 i 28; kombinovanje te tri zamene dalo je [Ala11,22,28]VIP, prvi visoko selektivni agonist VPAC1. Farmakokinetički, VIP odlikuje izuzetno kratko sistemsko zadržavanje: u ranoj studiji na ljudima, peptid je intravenski infundovan četvorici zdravih dobrovoljaca u stepenovanim dozama tokom perioda od 30 minuta; po završetku infuzija nivoi u plazmi padali su kinetikom prvog reda sa prosečnim vremenom poluživota nestajanja od oko jednog minuta, sa prividnim metaboličkim klirensom od približno 9 ml/kg/min i prividnom zapreminom distribucije od oko 14 ml/kg (Domschke i sar., 1978). Autori su zaključili da njihovi podaci ne podržavaju ulogu VIP kao cirkulišućeg hormona u fiziološkim uslovima. Ta mala intravenska studija nije farmakokinetička referenca za intrakvernozni Invicorp. Kombinovani lek i intravenska studija aviptadila kod COVID-19 (Brown i sar., 2023) obuhvataju različite formulacije, puteve i klinička pitanja.

Stanje dokaza

Stepen dokaza ovde se odnosi isključivo na regulatorni status fiksne kombinacije. Aktualni norveški registar proizvoda navodi Invicorp, fiksnu kombinaciju aviptadila i fentolamina. Istorijski pregled izveštava o odobrenju u Ujedinjenom Kraljevstvu u oktobru 2000. (Keijzers, 2001); Scottish Medicines Consortium je taj proizvod 2017. ocenio za ograničenu upotrebu u okviru NHS Scotland, sa odobrenom indikacijom simptomatskog lečenja erektilne disfunkcije kod odraslih muškaraca neurogenog, vaskulogenog, psihogenog ili mešovitog porekla. To odobrenje ne pokriva ni VIP kao pojedinačnu supstancu ni sistemsku upotrebu: odnosi se na fiksnu kombinaciju dva leka, ubrizganu lokalno u kavernozno telo. Ta registracija specifična za proizvod ne utvrđuje status odobrenja izolovanog VIP ili drugih ispitivanih puteva i indikacija. Najveća sistemska studija do sada bila je negativna: u randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji faze 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) sa intravenskim aviptadilom kod hipoksemične respiratorne insuficijencije povezane sa COVID-19, primarni šestokategorijski ishod 90. dana nije se značajno razlikovao od placeba u modifikovanoj populaciji po nameri lečenja sa 461 učesnikom (odnos šansi 1,11; 95-procentni interval pouzdanosti od 0,80 do 1,55; p = 0,54). Smrtnost do 90. dana bila je 38 procenata prema 36 procenata (odnos rizika 1,04; 0,77 do 1,41; p = 0,78), a nezavisni nadzorni odbor preporučio je u maju 2022. zaustavljanje dela studije sa aviptadilom zbog besperspektivnosti (Brown i sar., 2023). Kontrolisani podaci o daljim sistemskim primenama i pouzdana farmakokinetika izvan male studije iz 1978. ostaju nedostatni. Svi ovde navedeni rezultati potiču iz studija sa farmaceutski proizvedenim preparatima u kontrolisanim uslovima; ne mogu se preneti na efikasnost ili bezbednost istraživačkog materijala.

Pitanja o stanju istraživanja

Da li je VIP odobren kao lek?

Aktualni norveški registar proizvoda navodi Invicorp, fiksnu kombinaciju aviptadila, nezaštićenog imena sintetičkog VIP, i fentolamina. Istorijski pregled takođe izveštava o odobrenju u Ujedinjenom Kraljevstvu u oktobru 2000. Registracija se odnosi na navedeni intrakvernozni kombinovani lek, a ne na izolovani istraživački materijal VIP ili sistemske indikacije. Pri respiratornoj insuficijenciji povezanoj sa COVID-19, intravenska studija TESICO nije našla značajnu korist u odnosu na placebo; taj klinički rezultat je odvojen od registracije Invicorpa.

Šta znači veoma kratko vreme poluvremena VIP-a?

Domschke i sar. (1978) proučavali su intravenski VIP kod četiri zdrava dobrovoljca i izvestili o prosečnom vremenu poluživota nestajanja iz plazme od oko jednog minuta nakon završetka infuzije. To je referenca male studije, vezane za put primene, a ne univerzalna konstanta ili vrednost za intrakvernozni Invicorp. Različite formulacije, putevi i metode uzorkovanja zahtevaju sopstvene dokaze; ta merenja ne mogu utvrditi kinetiku određenog istraživačkog proizvoda.

Izvori

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001, pregled aviptadila; istorijsko britansko odobrenje kombinacije u oktobru 2000.PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamin mesilat (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norveški DMP: Invicorp, MT 13-9854, aktualni registar proizvoda

Mehanizam delovanja

VIP se vezuje za dva receptora VPAC1 i VPAC2 spregnuta sa G proteinom i tamo stimuliše adenilat ciklazu. Koliko ova aktivnost zavisi od strukture peptida pokazuje alaninsko skeniranje svih 28 pozicija na membranama ćelija koje eksprimiraju humane rekombinantne receptore (Nicole i sar., 2000): zamena pojedinih aminokiselina na 14 od 28 pozicija povećala je konstantu vezivanja ili vrednost EC50 na receptoru VPAC1 više od deset puta, dok modeliranje opisuje centralnu alfa zavojnicu od Val5 do Asn24 sa neuređenim krajevima. Poređenje dva receptora bilo je uglavnom podudarno, izuzev pozicija 11, 22 i 28; kombinovanje te tri zamene dalo je [Ala11,22,28]VIP, prvi visoko selektivni agonist VPAC1. Farmakokinetički, VIP odlikuje izuzetno kratko sistemsko zadržavanje: u ranoj studiji na ljudima, peptid je intravenski infundovan četvorici zdravih dobrovoljaca u stepenovanim dozama tokom perioda od 30 minuta; po završetku infuzija nivoi u plazmi padali su kinetikom prvog reda sa prosečnim vremenom poluživota nestajanja od oko jednog minuta, sa prividnim metaboličkim klirensom od približno 9 ml/kg/min i prividnom zapreminom distribucije od oko 14 ml/kg (Domschke i sar., 1978). Autori su zaključili da njihovi podaci ne podržavaju ulogu VIP kao cirkulišućeg hormona u fiziološkim uslovima. Ta mala intravenska studija nije farmakokinetička referenca za intrakvernozni Invicorp. Kombinovani lek i intravenska studija aviptadila kod COVID-19 (Brown i sar., 2023) obuhvataju različite formulacije, puteve i klinička pitanja.

Stanje dokaza

Stepen dokaza ovde se odnosi isključivo na regulatorni status fiksne kombinacije. Aktualni norveški registar proizvoda navodi Invicorp, fiksnu kombinaciju aviptadila i fentolamina. Istorijski pregled izveštava o odobrenju u Ujedinjenom Kraljevstvu u oktobru 2000. (Keijzers, 2001); Scottish Medicines Consortium je taj proizvod 2017. ocenio za ograničenu upotrebu u okviru NHS Scotland, sa odobrenom indikacijom simptomatskog lečenja erektilne disfunkcije kod odraslih muškaraca neurogenog, vaskulogenog, psihogenog ili mešovitog porekla. To odobrenje ne pokriva ni VIP kao pojedinačnu supstancu ni sistemsku upotrebu: odnosi se na fiksnu kombinaciju dva leka, ubrizganu lokalno u kavernozno telo. Ta registracija specifična za proizvod ne utvrđuje status odobrenja izolovanog VIP ili drugih ispitivanih puteva i indikacija. Najveća sistemska studija do sada bila je negativna: u randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji faze 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) sa intravenskim aviptadilom kod hipoksemične respiratorne insuficijencije povezane sa COVID-19, primarni šestokategorijski ishod 90. dana nije se značajno razlikovao od placeba u modifikovanoj populaciji po nameri lečenja sa 461 učesnikom (odnos šansi 1,11; 95-procentni interval pouzdanosti od 0,80 do 1,55; p = 0,54). Smrtnost do 90. dana bila je 38 procenata prema 36 procenata (odnos rizika 1,04; 0,77 do 1,41; p = 0,78), a nezavisni nadzorni odbor preporučio je u maju 2022. zaustavljanje dela studije sa aviptadilom zbog besperspektivnosti (Brown i sar., 2023). Kontrolisani podaci o daljim sistemskim primenama i pouzdana farmakokinetika izvan male studije iz 1978. ostaju nedostatni. Svi ovde navedeni rezultati potiču iz studija sa farmaceutski proizvedenim preparatima u kontrolisanim uslovima; ne mogu se preneti na efikasnost ili bezbednost istraživačkog materijala.

Pitanja o stanju istraživanja

Da li je VIP odobren kao lek?

Aktualni norveški registar proizvoda navodi Invicorp, fiksnu kombinaciju aviptadila, nezaštićenog imena sintetičkog VIP, i fentolamina. Istorijski pregled takođe izveštava o odobrenju u Ujedinjenom Kraljevstvu u oktobru 2000. Registracija se odnosi na navedeni intrakvernozni kombinovani lek, a ne na izolovani istraživački materijal VIP ili sistemske indikacije. Pri respiratornoj insuficijenciji povezanoj sa COVID-19, intravenska studija TESICO nije našla značajnu korist u odnosu na placebo; taj klinički rezultat je odvojen od registracije Invicorpa.

Šta znači veoma kratko vreme poluvremena VIP-a?

Domschke i sar. (1978) proučavali su intravenski VIP kod četiri zdrava dobrovoljca i izvestili o prosečnom vremenu poluživota nestajanja iz plazme od oko jednog minuta nakon završetka infuzije. To je referenca male studije, vezane za put primene, a ne univerzalna konstanta ili vrednost za intrakvernozni Invicorp. Različite formulacije, putevi i metode uzorkovanja zahtevaju sopstvene dokaze; ta merenja ne mogu utvrditi kinetiku određenog istraživačkog proizvoda.

Izvori

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001, pregled aviptadila; istorijsko britansko odobrenje kombinacije u oktobru 2000.PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamin mesilat (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norveški DMP: Invicorp, MT 13-9854, aktualni registar proizvoda