Verkningsmekanism

VIP binder till VPAC1 och VPAC2 och stimulerar adenylatcyklas. Nicole och kollegor undersökte 2000 strukturens betydelse genom att ersätta varje position i sekvensen med alanin i membranpreparat med rekombinanta humana receptorer. Substitutioner vid 14 av de 28 positionerna ökade bindningskonstanten eller EC50-värdet vid VPAC1 mer än tiofalt. Modelleringen beskrev en central alfahelix från Val5 till Asn24 och oordnade ändregioner. Receptorerna visade i stort liknande mönster, med undantag för positionerna 11, 22 och 28. De tre substitutionerna tillsammans gav [Ala11,22,28]VIP, den första mycket selektiva VPAC1-agonisten. I en tidig humanstudie fick fyra friska försökspersoner intravenösa infusioner under perioder på 30 minuter. Efter infusionen minskade plasmanivåerna enligt första ordningens kinetik med en genomsnittlig halveringstid på ungefär en minut. Den skenbara metabola clearance var omkring 9 ml/kg/min och den skenbara distributionsvolymen omkring 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Författarna ansåg att resultaten inte stödde en fysiologisk roll som cirkulerande hormon. Den korta varaktigheten hjälper till att förklara de studerade administreringsvägarna: Invicorp ges lokalt i corpus cavernosum, medan det intravenösa covid-19-programmet använde kontinuerliga infusioner under flera timmar på tre på varandra följande dagar (Brown et al., 2023).

Evidensläge

Evidensnivån avser här ett bestämt kombinationsläkemedel. Det aktuella norska produktregistret listar Invicorp med aviptadil och fentolamin. Statusen gäller den namngivna intrakavernösa kombinationen, inte isolerat VIP eller andra undersökta administreringsvägar och indikationer. Keijzers översikt från 2001 beskriver det historiska brittiska godkännandet från oktober 2000. Scottish Medicines Consortium bedömde 2017 preparatet för begränsad användning inom NHS Scotland vid erektil dysfunktion hos vuxna män. Den största systemiska studien gav ett negativt resultat. I den randomiserade, placebokontrollerade fas 3-studien TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) vid covid-19-associerad hypoxemisk andningssvikt skilde sig det primära utfallet med sex kategorier vid dag 90 inte signifikant från placebo. Den modifierade intention-to-treat-populationen omfattade 461 deltagare; oddskvoten var 1,11, med 95-procentigt konfidensintervall 0,80 till 1,55 och p = 0,54. Dödligheten till dag 90 var 38 procent respektive 36 procent, med hazardkvot 1,04, intervall 0,77 till 1,41 och p = 0,78. Den oberoende övervakningskommittén rekommenderade i maj 2022 att aviptadildelen skulle avslutas på grund av utsiktslöshet (Brown et al., 2023). Kontrollerade data för andra systemiska användningsområden och mer omfattande farmakokinetik än den lilla studien från 1978 saknas i underlaget. Resultaten gäller farmaceutiskt framställda preparat under kontrollerade förhållanden och fastställer inte ett forskningsmaterials effekt, säkerhet eller godkännandestatus.

Frågor om forskningsläget

Är VIP godkänt som läkemedel?

Det aktuella norska registret dokumenterar Invicorp, en bestämd kombination av aviptadil och fentolamin för intrakavernös administrering. Registreringen är inte ett godkännande för isolerat VIP som forskningsprodukt eller andra administreringsvägar och indikationer. Det intravenösa covid-19-programmet, med utvecklingsnamnen RLF-100 och Zyesami, gav i TESICO ingen signifikant nytta jämfört med placebo. Dessa forskningsresultat fastställer inte ett annat materials godkännandestatus.

Vad innebär VIP:s mycket korta halveringstid?

I den lilla humanstudien av Domschke och kollegor 1978 minskade plasmanivåerna efter avslutad intravenös infusion med en genomsnittlig halveringstid på ungefär en minut hos fyra försökspersoner. Detta är en referens för den intravenösa studien, inte en farmakokinetisk uppgift för intrakavernöst Invicorp. Den hjälper till att förklara de studerade administrationsuppläggen. Resultaten är starkt beroende av administreringsvägen, och det mycket lilla underlaget ger inga allmänna slutsatser för varje VIP-material.

Källor

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (översikt om aviptadil och brittiskt godkännande i oktober 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolaminmesilat (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norska DMP: Invicorp, MT 13-9854, aktuellt produktregister

Verkningsmekanism

VIP binder till VPAC1 och VPAC2 och stimulerar adenylatcyklas. Nicole och kollegor undersökte 2000 strukturens betydelse genom att ersätta varje position i sekvensen med alanin i membranpreparat med rekombinanta humana receptorer. Substitutioner vid 14 av de 28 positionerna ökade bindningskonstanten eller EC50-värdet vid VPAC1 mer än tiofalt. Modelleringen beskrev en central alfahelix från Val5 till Asn24 och oordnade ändregioner. Receptorerna visade i stort liknande mönster, med undantag för positionerna 11, 22 och 28. De tre substitutionerna tillsammans gav [Ala11,22,28]VIP, den första mycket selektiva VPAC1-agonisten. I en tidig humanstudie fick fyra friska försökspersoner intravenösa infusioner under perioder på 30 minuter. Efter infusionen minskade plasmanivåerna enligt första ordningens kinetik med en genomsnittlig halveringstid på ungefär en minut. Den skenbara metabola clearance var omkring 9 ml/kg/min och den skenbara distributionsvolymen omkring 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Författarna ansåg att resultaten inte stödde en fysiologisk roll som cirkulerande hormon. Den korta varaktigheten hjälper till att förklara de studerade administreringsvägarna: Invicorp ges lokalt i corpus cavernosum, medan det intravenösa covid-19-programmet använde kontinuerliga infusioner under flera timmar på tre på varandra följande dagar (Brown et al., 2023).

Evidensläge

Evidensnivån avser här ett bestämt kombinationsläkemedel. Det aktuella norska produktregistret listar Invicorp med aviptadil och fentolamin. Statusen gäller den namngivna intrakavernösa kombinationen, inte isolerat VIP eller andra undersökta administreringsvägar och indikationer. Keijzers översikt från 2001 beskriver det historiska brittiska godkännandet från oktober 2000. Scottish Medicines Consortium bedömde 2017 preparatet för begränsad användning inom NHS Scotland vid erektil dysfunktion hos vuxna män. Den största systemiska studien gav ett negativt resultat. I den randomiserade, placebokontrollerade fas 3-studien TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) vid covid-19-associerad hypoxemisk andningssvikt skilde sig det primära utfallet med sex kategorier vid dag 90 inte signifikant från placebo. Den modifierade intention-to-treat-populationen omfattade 461 deltagare; oddskvoten var 1,11, med 95-procentigt konfidensintervall 0,80 till 1,55 och p = 0,54. Dödligheten till dag 90 var 38 procent respektive 36 procent, med hazardkvot 1,04, intervall 0,77 till 1,41 och p = 0,78. Den oberoende övervakningskommittén rekommenderade i maj 2022 att aviptadildelen skulle avslutas på grund av utsiktslöshet (Brown et al., 2023). Kontrollerade data för andra systemiska användningsområden och mer omfattande farmakokinetik än den lilla studien från 1978 saknas i underlaget. Resultaten gäller farmaceutiskt framställda preparat under kontrollerade förhållanden och fastställer inte ett forskningsmaterials effekt, säkerhet eller godkännandestatus.

Frågor om forskningsläget

Är VIP godkänt som läkemedel?

Det aktuella norska registret dokumenterar Invicorp, en bestämd kombination av aviptadil och fentolamin för intrakavernös administrering. Registreringen är inte ett godkännande för isolerat VIP som forskningsprodukt eller andra administreringsvägar och indikationer. Det intravenösa covid-19-programmet, med utvecklingsnamnen RLF-100 och Zyesami, gav i TESICO ingen signifikant nytta jämfört med placebo. Dessa forskningsresultat fastställer inte ett annat materials godkännandestatus.

Vad innebär VIP:s mycket korta halveringstid?

I den lilla humanstudien av Domschke och kollegor 1978 minskade plasmanivåerna efter avslutad intravenös infusion med en genomsnittlig halveringstid på ungefär en minut hos fyra försökspersoner. Detta är en referens för den intravenösa studien, inte en farmakokinetisk uppgift för intrakavernöst Invicorp. Den hjälper till att förklara de studerade administrationsuppläggen. Resultaten är starkt beroende av administreringsvägen, och det mycket lilla underlaget ger inga allmänna slutsatser för varje VIP-material.

Källor

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (översikt om aviptadil och brittiskt godkännande i oktober 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolaminmesilat (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norska DMP: Invicorp, MT 13-9854, aktuellt produktregister