Kilo Vermek icin Peptidler: Arastirma Karsilastirmasinda GLP-1, GIP ve Amilin
Dr. Sieglinde Klaus
Bilimsel Redaksiyon · Bergdorf Bioscience
Dr. Sieglinde Klaus
Bilimsel Redaksiyon · Bergdorf Bioscience
Kilo vermek icin kullanilan peptidler, arastirmada hayvan modellerinde ve klinik calismalarda doza bagli vucut agirligi azalmasi gosteren bir reseptor agonisti sinifidir. En yogun incelenen uc etki prensibi, sirasiyla Retatrutid, Tirzepatid, Semaglutid ve Kagrilintid ile temsil edilen GLP-1, GIP ve Amilin reseptor agonizmidir. Bu rehber, calisma verilerini tarafsiz bir sekilde ele alir; yalnizca arastirma karsilastirmasi cercevesinde ve insanda kullanima iliskin herhangi bir ifade icermeden.
"Kilo vermek icin peptidler" terimi, bilimsel baglamda, enerji dengesi ve obezite modellerini incelemek amaciyla arastirma maddesi olarak kullanilan, vucudun kendi inkretin ve tokluk hormonlarinin sentetik peptid analoglarini tanimlar. Ilgili reseptor siniflari GLP-1 (Glukagon benzeri peptid-1), GIP (Glukoza bagli insulinotropik polipeptid), glukagon reseptoru (GCG-R) ve amilin reseptorudur. Preklinik ve klinik calismalarda bu reseptorler tek basina veya kombinasyon halinde hedeflenir.
Retatrutid (arastirma kodu LY3437943), GIP, GLP-1 ve glukagonu ayni anda baglayan bir triple agonisttir ve bu yonuyle cifte GIP/GLP-1 agonisti Tirzepatid ile GLP-1 tek agonisti Semaglutid'den ayrisir. Jastreboff ve ark., 2023 tarafindan yurutulen Faz 2 calismasinda yazarlar, n=338 katilimciyla 48 hafta sonunda plasebo altinda -2,1 yuzde olan degere karsilik, doza bagli olarak yuzde 24,2'ye varan bir kilo azalmasi bildirmistir.
Bu rehberde adi gecen tum maddeler arastirma peptididir. Veriler, ilgili aday etken maddeler uzerinde yurutulen kontrollu klinik calismalardan gelmektedir ve yalnizca bu moleküllerin farmakolojik karakterizasyonunu tanimlamakta olup, calisma baglami disindaki bir kullanimi tanimlamamaktadir. Daha kapsamli bir genel bakis icin Retatrutid Rehberi ve Tirzepatid Rehberi sayfalarina bakabilirsiniz.
Kilo vermek icin GLP-1 peptidleri, arastirmada, tokluk, mide bosalmasi ve glukoza bagli insulin salgilanmasinin duzenlenmesinde rol oynayan GLP-1 reseptoru uzerinden etki gosterir. GLP-1 tek agonizmi, bu madde sinifinin en uzun sureli incelenen prensibi olarak kabul edilir ve daha yeni cok reseptorlu moleküller icin bir referans noktasi islevi gorur.
Semaglutid 2,4 mg, prototip GLP-1 tek agonistidir. Wilding ve ark., 2021 tarafindan yurutulen Faz 3 STEP 1 calismasinda yazarlar, n=1961 katilimciyla 68 hafta sonunda plasebo altinda -2,4 yuzde olan degere karsilik ortalama yuzde 14,9 kilo degisimi bildirmistir; verum grubunun yuzde 86'si bu modelde en az yuzde 5 azalmaya ulasmistir.
Altta yatan mekanizma, geciken mide bosalmasi ve tokluk sinyalinin merkezi sinir sisteminde modulasyonuna dayanir. Insulin salgilanmasi glukoza bagli olarak tetiklendiginden, preklinik karakterizasyonda hipoglisemi riski dusuk kalmaktadir. Bu referans profilden yola cikan arastirma, GIP, glukagon veya amilin reseptorlerinin ek olarak aktive edilmesinin enerji dengesi uzerinde katkida bulunan etkiler yaratip yaratmadigi sorusunu ortaya koymaktadir. Iste tam olarak bu soru, asagidaki bolumlerde ele alinan cok agonistli gelisim calismalarinin merkezinde yer almaktadir. Iki cok agonistin dogrudan veri karsilastirmasi icin Retatrutid ile Tirzepatid Karsilastirmasi sayfasina bakabilirsiniz.
GIP reseptoru, ikinci inkretin hedef proteinidir ve arastirmada GLP-1 sinyal yoluyla yakindan iliskilendirilir. GIP, insulin salgilanmasini module eder ve bunun disinda yag dokusu ile besin alimina katilan merkezi sinir sistemi devreleri uzerinde de etkilidir. GIP ve GLP-1 agonizminin kombinasyonu, cifte agonistlerin farmakolojik temelini olusturur.
Tirzepatid, prototip cifte GIP/GLP-1 agonistidir. Jastreboff ve ark., 2022 tarafindan yurutulen Faz 3 SURMOUNT-1 calismasinda yazarlar, n=2539 katilimciyla 72 hafta sonunda plasebo altinda yaklasik yuzde 3,1 olan degere karsilik ortalama yuzde 16,0 (5 mg) ile yuzde 22,5'e (15 mg) varan kilo azalmasi bildirmistir. Kilo kaybinin bilesimi dikkat cekicidir: Yag kutlesi azalmasi, yagsiz kutle azalmasindan yaklasik uc kat daha yuksek cikmistir (yuzde 33,9'a karsilik yuzde 10,9).
Cifte modelde, GIP payi istah duzenleyici etkiyi guclendirmekte ve ek olarak insulin duyarliligini etkilemektedir. En az yuzde 25 azalmaya ulasan katilimci orani, dozla birlikte plasebo altinda yuzde 0,3 olan degere karsilik yuzde 39,7'ye kadar yukselmistir. Bu veriler, cifte agonizmi klasik GLP-1 tek agonizmi ile ucuncu bir reseptoru de ekleyen triple agonizm arasindaki bagi haline getirmektedir.
Retatrutid, glukagon reseptorunun (GCG-R) ek olarak aktive edilmesi sayesinde tum cifte ve tek agonistlerden ayrisir. GIP ve GLP-1 oncelikle insulin salgilanmasini ve tokluk hissini module ederken, glukagon payi enerji metabolizmasini hedef alir: Coskun ve ark., 2022 tarafindan yapilan preklinik karakterizasyonda, bazal enerji tuketiminde bir artis ve karaciger lipid oksidasyonunda, yani karaciger yaginin metabolize edilmesinde bir artis tanimlanmistir.
Bu ucuz reseptor etkisi klinik verilere de yansimaktadir. Jastreboff ve ark., 2023 tarafindan yurutulen Faz 2 calismasinda yazarlar, plasebo altinda -2,1 yuzde olan degere karsilik -8,7 yuzde (1 mg), -17,1 yuzde (4 mg), -22,8 yuzde (8 mg) ve -24,2 yuzde (12 mg) olarak kademeli kilo azalmalari bildirmistir. Ozellikle dikkat cekici olan, 12 mg grubunda yaklasik yuzde 86 oraninda karaciger yagi azalmasidir; bu katilimcilarin yuzde 93'u 48 hafta sonunda normal karaciger yagi degerlerine ulasmistir (Sanyal ve ark., 2024); bu, NAFLD ve NASH arastirmalari icin yuksek ilgi uyandiran bir bulgudur.
Etken madde, HPLC ile en az yuzde 99 saflikta liyofilize toz olarak sunulmakta olup, kutle spektrometrisi ile dogrulanmakta ve endotoksin testinden gecirilmektedir.
Bu calisma sonuclari yalnizca klinik calismalardaki aday etken maddeye iliskindir; bir fayda vaadi veya satin alma gerekcesi degildir.
Simdi Retatrutid Siparis Verin
Daha fazla yapilandirilmis veri karsilastirmasi icin Retatrutid ile Tesamorelin Karsilastirmasi ve Retatrutid ile MOTS-c Karsilastirmasi sayfalarina goz atabilirsiniz.
Bir amilin analogu, kilo vermede GLP-1 ve GIP'ten bagimsiz bir sinyal yolunu hedef alir: tokluk ve mide bosalmasini kendi merkezi sinir sistemi yollari uzerinden ileten amilin reseptoru. Bu sinifin arastirma temsilcisi, uzun etkili bir amilin analogu olan Kagrilintid'dir. Belirleyici bilimsel soru, amilin ile GLP-1 sinyal yollarinin katkida bulunan bir sekilde davranip davranmadigidir.
Bu soruyu ilk kez Enebo ve ark., 2021 tarafindan yurutulen Faz 1b calismasi yanitlamistir. n=95 katilimciyla 20 hafta boyunca yazarlar, Semaglutid tek basina kullanildiginda gorulen yuzde 9,8'lik azalmayla karsilastirildiginda, Semaglutid 2,4 mg ile kombinasyon halinde Kagrilintid 1,2 mg icin yuzde 15,7, Kagrilintid 2,4 mg icin ise yuzde 17,1 kilo azalmasi bildirmistir. Bu, amilin ve GLP-1'in katkida bulunan bir sekilde etki gosterdigine iliskin ilk insan kaniti olmustur.
Sabit kombinasyon CagriSema daha sonra daha buyuk calismalarda incelenmistir. Faz 3 REDEFINE 1 calismasi (Garvey ve ark., 2025), n=3417 katilimciyla 68 hafta sonunda plasebo altinda yuzde 3,0 olan degere karsilik yuzde 20,4 azalma bildirmistir. Ek olarak, Frias ve ark., 2023 tarafindan yapilan Faz 2 arastirmasi, diyabet modelinde bu kombinasyona iliskin veriler sunmaktadir. Boylece amilin prensibi, cok sinyal yolu arastirmasinin en yeni yapi tasi olup, "amilin analogu kilo verme" arama terimi kendi basina bir alan olusturmaktadir.
Dort madde sinifinin dogrudan arastirma karsilastirmasi sistematigi gorunur kilar. Asagidaki tum degerler, 48 ila 72 hafta gozlem suresine sahip plasebo kontrollu klinik calismalardan gelmekte olup ilgili aday etken maddelerin ortalama kilo degisimini tanimlamaktadir.
| Madde | Reseptor Profili | Calisma | Kilo Degisimi | Plasebo | | --- | --- | --- | --- | --- | | Retatrutid | GIP/GLP-1/Glukagon | Faz 2 (48 hafta) | -8,7 ila -24,2 % | -2,1 % | | Tirzepatid | GIP/GLP-1 | SURMOUNT-1 (72 hafta) | -16,0 ila -22,5 % | -3,1 % | | Semaglutid | GLP-1 | STEP 1 (68 hafta) | -14,9 % | -2,4 % | | Kagrilintid + Semaglutid | Amilin + GLP-1 | Faz 1b (20 hafta) | -15,7 ila -17,1 % | -9,8 %* | | CagriSema | Amilin + GLP-1 | REDEFINE 1 (68 hafta) | -20,4 % | -3,0 % |
*Karsilastirma kolu: Semaglutid tek basina.
Bu sistematik, tutarli bir arastirma egilimi gostermektedir: Bu modellerde her ek olarak hedeflenen reseptorle birlikte, bildirilen kilo azalmasinin boyutu artmaktadir. Triple agonist Retatrutid, Jastreboff ve ark., 2023 tarafindan yapilan Faz 2 degerlendirmesinde en yuksek tekil degeri isaretlemektedir. Ayni zamanda calismalar sure, katilimci sayisi ve calisma fazi bakimindan birbirinden farklidir; bu nedenle dogrudan bir sayisal karsilastirma bu metodolojik cerceve kosullarini her zaman dikkate almalidir. Baska bir veri karsilastirmasi icin Retatrutid ile CJC-1295 Karsilastirmasi sayfasina bakabilirsiniz.
Farmakokinetik, arastirmada calisma protokollerinin dozlama araligina karar verir. Dort ana madde de, birkac gunluk bir araliktaki terminal yariomur suresine sahiptir ve calismalarda haftalik aralikla deri alti yoluyla uygulanmistir.
Retatrutid icin Urva ve ark., 2022, ilk insan calismasinda yaklasik 5 ila 7 gunluk, yani yaklasik 144 ila 165 saatlik bir terminal yariomur suresi, yaklasik 1 ila 3 gun sonra maksimum plazma konsantrasyonu ve doz oranli bir kinetik bildirmistir. Ureticinin verdigi biyolojik yariomur suresi yaklasik 6 gundur. Semaglutid, yaklasik 7 gunluk (yaklasik 165 saat) benzer bir yariomur suresine sahiptir; bu da her iki durumda da haftalik araligi desteklemektedir.
Tirzepatid, yaklasik 5 gun (yaklasik 117 saat) ile bunun biraz altinda kalirken, uzun etkili bir amilin analogu olan Kagrilintid, yaklasik 7 ila 9 gun ile grubun en uzun yariomur suresine sahiptir. Bu kinetik, Kagrilintid ile Semaglutid kombinasyonunun farmakolojik olarak neden birbirine iyi uyumlu oldugunu aciklamaktadir. Yariomur suresi, denge durumu ve birikim faktorunun hassas hesaplanmasi icin Peptid Hesaplayici, burada bahsedilen degerleri modelleyen farmakokinetik bir arac sunmaktadir.
Molekul yapisi, peptidler arasindaki farmakolojik farkliliklari aciklar. Retatrutid, C18-diasit modifikasyonuna ve amidlenmis C-terminusa sahip 30 amino asitlik bir peptiddir. Urun bilgi formunda belirtilen dizi His ile baslar ve Gly-Arg-NH2 ile sona erer; yag asidi modifikasyonu, peptid kimyasinda yerlesik bir prensip olan albumin baglanmasi yoluyla plazma yariomur suresini uzatir.
Dort ana maddenin yaklasik molekul agirliklari birbirine yakindir, ancak karakteristik farkliliklar gostermektedir:
| Madde | Molekul Formulu (yaklasik) | Molekul Agirligi (yaklasik) | | --- | --- | --- | | Semaglutid | C187H291N45O59 | 4113,6 g/mol | | Kagrilintid | Amilin Analogu | 3751,9 g/mol | | Retatrutid | 30-mer, C18-diasit | yaklasik 4731 g/mol | | Tirzepatid | C225H348N48O68 | 4813,5 g/mol |
Bu degerler yaklasik degerler olup, analitik bir kullanimdan once bir kimya veritabaniyla karsilastirilarak dogrulanmalidir. Dikkat cekici olan, amilin analogu Kagrilintid'in grubun en kucuk molekulu olmasi, cifte agonist Tirzepatid'in ise en buyugu olmasidir. Retatrutid, uc reseptor hedef yapisina ragmen orta bir aralikta yer almaktadir; bu da reseptor selektivitesinin yalnizca molekul buyuklugune degil, kesin amino asit dizisine ve kimyasal modifikasyonlara bagli oldugunu gostermektedir. Coskun ve ark., her uc hedef reseptor icin reseptor potens profillerini ayrintili olarak tanimlamistir.
Literaturde bildirilen dozajlar yalnizca calisma protokollerini tanimlamak amaciyla verilmektedir ve bir kullanim onerisi teskil etmemektedir. Adi gecen tum maddeler arastirma peptididir; calisma dozlarinin kontrollu arastirma disindaki bir kullanim baglamina aktarilmasi bu rehberde yer almamaktadir.
Retatrutid calismalarinda haftada deri alti yoluyla 1 ila 12 mg araliginda bir doz araligi incelenmistir. Jastreboff ve ark., 2023 tarafindan tanimlandigi gibi, toleransi iyilestirmek amaciyla calisma protokolleri her dort haftada bir 2 veya 4 mg kademeli doz artisi kullanmistir. Bu yavas doz artisi, gastrointestinal etkileri azaltmaya yonelik olarak inkretin arastirmalarinda tekrarlayan bir ozelliktir.
Karsilastirma amaciyla referans calismalar, Tirzepatid'i haftalik 5, 10 ve 15 mg dozlarinda, Semaglutid'i haftalik 2,4 mg dozunda ve Kagrilintid'i haftalik 2,4 mg'a kadar dozlarda incelemistir.
Yag yakiminda en iyi peptidlere iliskin soru, arastirma karsilastirmasinda yalnizca reseptor profili ve kilo kaybinin bilesimi uzerinden yanitlanabilir; genel bir siralama uzerinden degil. Arastirmada belirleyici olan, kilo azalmasinin ne kadarinin gercekten yag kutlesine ve ne kadarinin yagsiz kutleye ait oldugudur.
Burada en hassas veri setini SURMOUNT-1 sunmaktadir: Jastreboff ve ark., 2022, Tirzepatid icin yag kutlesi azalmasinin yagsiz kutle azalmasindan yaklasik uc kat daha yuksek oldugunu bildirmistir (yuzde 33,9'a karsilik yuzde 10,9). Retatrutid, Coskun ve ark., 2022 tarafindan belirtildigine gore karaciger lipid oksidasyonunu ve bazal enerji tuketimini artiran glukagon payi ile bu profili tamamlamakta, yani karaciger dokusundaki yag yakimiyla dogrudan bir iliski kurmaktadir. 12 mg Retatrutid altinda bildirilen yaklasik yuzde 86'lik karaciger yagi azalmasi bu yonu vurgulamaktadir.
Salt tokluk etkisi icin amilin sinyal yolu belirleyicidir, GLP-1 ise mide bosalmasini yavaslatir. Bu nedenle arastirma acisindan tek bir en iyi peptid degil, birbirini tamamlayan reseptor stratejileri soz konusudur. Triple agonist Retatrutid, bu mekanizmalarin cogunu tek bir molekulde bir araya getirmekte olup, bu nedenle guncel obezite arastirmalarinda ozel bir ilgi konusudur.
Bu calisma sonuclari yalnizca klinik calismalardaki aday etken maddeye iliskindir; bir fayda vaadi veya satin alma gerekcesi degildir.
Simdi Retatrutid Siparis Verin
Dogru saklama, peptidlerin stabilitesi icin belirleyicidir. Retatrutid, liyofilize, sicaklik stabil bir toz olarak teslim edilir. Dondurulup kurutulmus halde peptid nispeten dayaniklidir, ancak amino asit dizisinin bozulmasini onlemek icin yine de serin, kuru ve isiktan korunmus bir sekilde saklanmalidir.
Bakteriyostatik su ile cozeltildikten sonra gereksinim profili belirgin sekilde degisir. Cozulmus madde, yaklasik 2 ila 8 derece Celsius'ta buzdolabinda saklanmalidir; cunku sulu cozeltide cozulmus peptidler hidrolitik ve mikrobiyal bozunmaya karsi belirgin sekilde daha hassastir. Bakteriyostatik su, mikroorganizma buyumesini birkac hafta boyunca engelleyen benzil alkol icerir ve bu nedenle peptid arastirmalarinda standart cozeltme ortami olarak kabul edilir.
Tekrarlanan dondurma ve cozdurme islemlerinden kacinilmalidir, cunku sicaklik dongulerini peptidin uc boyutlu yapisini bozabilir. Kalite guvencesi icin burada tanimlanan malzeme, kutle spektrometrisi ile dogrulanmakta, HPLC ile en az yuzde 99 saflikta test edilmekte ve endotoksin acisindan test edilmektedir. Bu analitik, arastirmada tekrarlanabilir sonuclar icin bir on kosuldur. Yaklasik 6 gunluk uzun biyolojik yariomur suresi, molekulun organizmadaki bir ozelligidir ve cozeltilmis cozeltinin, ki bu belirgin sekilde daha kisadir, saklama stabilitesiyle karistirilmamalidir.
Inkretin sinifinin klinik calismalarinda en sik gastrointestinal etkiler gorulmustur. Bunlar, bulanti, kusma, ishal ve kabizligi kapsamakta olup, genellikle doza bagli olmus ve doz artisinin ilk haftalarinda en belirgin hale gelmistir. Bu nedenle calisma protokolleri, toleransi iyilestirmek amaciyla daha once tanimlanan kademeli doz artisini kullanmistir.
Retatrutid icin Jastreboff ve ark., 2023, diger inkretin agonistlerininkiyle karsilastirilabilir bir yan etki profili bildirmis olup, gastrointestinal etkiler doz arttikca artmistir. Triple agonistin ek glukagon payi, calismalarda kalp hizi ve glukoz metabolizmasinin ayri bir gozlemine konu olmustur, cunku glukagon reseptoru aktivasyonu bu parametreleri etkileyebilmektedir.
Cifte ve tek agonistler icin SURMOUNT-1 (Jastreboff ve ark., 2022) ve STEP 1 (Wilding ve ark., 2021), agirlikli olarak hafif ile orta siddette gastrointestinal olaylarla tutarli bir tablo gostermistir. Amilin kombinasyonunda Enebo ve ark., 2021, benzer bir tolerans paterni tanimlamistir. Tum bu gozlemler, aday etken maddeler uzerinde yurutulen kontrollu calismalardan gelmekte olup yalnizca calisma baglamindaki bulgulari tanimlamaktadir, arastirma disindaki bir kullanimdan elde edilen deneyimleri degil.
Hayir. Burada tanimlanan maddeler arastirma peptididir ve yalnizca arastirma amaciyla liyofilize laboratuvar malzemesi olarak sunulmaktadir. Atif yapilan calisma verileri, aday etken maddelerin farmakolojik karakterizasyonuna iliskindir, kontrollu arastirma disindaki bir kullanima degil.
Retatrutid, GIP, GLP-1 ve glukagon reseptorunu baglayan bir triple agonisttir; Tirzepatid ise cifte agonist olarak yalnizca GIP ve GLP-1'i hedef alir. Ek glukagon payi, arastirmada artmis enerji tuketimi ve karaciger lipid oksidasyonu ile iliskilendirilmektedir. Yapilandirilmis bir veri karsilastirmasi icin Retatrutid ile Tirzepatid Karsilastirmasi sayfasina bakabilirsiniz.
Kagrilintid gibi bir amilin analogu, tokluk ve mide bosalmasini GLP-1 sinyal yolundan bagimsiz olarak ileten kendi reseptoru uzerinden etki gosterir. Enebo ve ark. tarafindan yurutulen Faz 1b calismasi, bildirilen verilerde amilin ve GLP-1 etkisinin katkida bulunan bir sekilde davrandigini gostermistir.
Urva ve ark. tarafindan yapilan ilk insan calismasinda yaklasik 5 ila 7 gunluk, yani yaklasik 144 ila 165 saatlik bir terminal yariomur suresi bildirilmistir. Denge durumu ve birikimin tam olarak hesaplanmasi Peptid Hesaplayici ile takip edilebilir.
Bakteriyostatik su ile cozdurdukten sonra peptidler, yaklasik 2 ila 8 derece Celsius'ta buzdolabinda saklanmali ve tekrarlanan dondurmadan korunmalidir. Liyofilize tozun kendisi sicaklik stabildir, ancak yine de serin ve isiktan korunmus bir sekilde saklanmalidir.
Yalnizca arastirma amaclidir. Insan tuketimi icin degildir. Bilimsel Editorluk: Dr. Sieglinde Klaus
