Mechanismus účinku
Melanotan I je agonista melanokortinového receptoru 1 (MC1R) na kožních melanocytech. Aktivace receptoru stimuluje kaskádu cAMP/PKA a transkripční faktor MITF, čímž zvyšuje expresi tyrozinázy a syntézu tmavého fotoprotektivního pigmentu eumelaninu; farmakologie melanokortinových receptorů a jejich syntetických analogů je shrnuta v přehledových pracích (Hadley a Dorr, 2006). Tento účinek zprostředkovaný MC1R se neomezuje pouze na celkový odstín kůže: podle amerických preskripčních informací může schválený implantát vést ke generalizovanému zvýšení pigmentace kůže a ztmavnutí již existujících névů a ephelid. Ve srovnání s nativním α-MSH zvyšují dvě substituce, norleucin na pozici 4 a D-fenylalanin na pozici 7, receptorovou potenci a stabilitu vůči enzymatické degradaci (Hadley a Dorr, 2006); v prvním klinickém popisu vedlo subkutánní podání k měřitelnému ztmavnutí kůže bez UV záření jako spouštěcího podnětu, přičemž všichni účastníci během studie používali vysoce účinný opalovací přípravek (Levine et al., 1991). Na rozdíl od cyklického Melanotan II, který neselektivně aktivuje také centrální signální dráhy MC3R a MC4R, zůstává Melanotan I strukturně blízký lineárnímu α-MSH (Hadley a Dorr, 2006; Langan et al., 2010); ve farmakokinetické studii u tří dobrovolníků byly jako nežádoucí účinky popsány občasné gastrointestinální potíže a zrudnutí obličeje (Ugwu et al., 1997). Z farmakokinetického hlediska vykazovala subkutánní injekce úplnou biologickou dostupnost, po perorálním podání nebyly zjistitelné žádné plazmatické hladiny a poločas beta fáze činil 0,8 až 1,7 hodiny (Ugwu et al., 1997). Schválenou lékovou formou není injekční přípravek, nýbrž subkutánní implantát s dávkou 16 mg, jehož účinnou látkou je afamelanotid a který byl v registračních studiích podáván každých 60 dnů.
Stav evidence
Rané údaje u lidí pocházejí z University of Arizona: randomizovaná, placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená studie u 28 zdravých bílých mužů prokázala po deseti subkutánních injekcích během dvanácti dnů významné ztmavnutí kůže jak u špatně se opalujících (fototyp I/II), tak u dobře se opalujících fototypů (III/IV), s maximem jeden až tři týdny po ukončení léčby a bez ztmavnutí při placebu (Levine et al., 1991). Farmakokinetická studie u tří dobrovolníků zjistila úplnou subkutánní biologickou dostupnost a poločas beta fáze 0,8 až 1,7 hodiny (Ugwu et al., 1997). Látka s INN afamelanotid byla následně klinicky vyvíjena jako subkutánní implantát s dávkou 16 mg: dvě multicentrické, randomizované, placebem kontrolované studie fáze 3 u 74 pacientů (EU) a 94 pacientů (USA) s erytropoetickou protoporfyrií prokázaly delší dobu bez bolesti na přímém slunci (USA: medián 69,4 oproti 40,8 hodiny během 6 měsíců; EU: 6,0 oproti 0,8 hodiny během 9 měsíců) a ve studii v EU také méně fototoxických reakcí (Langendonk et al., 2015). Scenesse je od 22. prosince 2014 registrován v EU za výjimečných okolností, protože vzhledem ke vzácnosti onemocnění nebylo možné získat úplné informace; schválení FDA následovalo 8. října 2019 (NDA 210797). Pro správné zařazení je zásadní, že se obě schválení vztahují výhradně na implantát v indikaci EPP. Preskripční informace pro schválený implantát navíc varují před závažnými hypersenzitivními reakcemi včetně anafylaxe a kvůli generalizovanému zvýšení pigmentace a ztmavnutí již existujících névů doporučují celotělové kožní vyšetření dvakrát ročně. Látka není v žádné zemi schválena pro kosmetické opalování a injekční lahvičky prodávané jako Melanotan I nejsou těmito schváleními pokryty; dermatologická literatura popisuje u uživatelů neregulovaných produktů Melanotan I/II sdílení jehel, nejasnou čistotu produktu a rychle tmavnoucí névy, které mohou ztížit posuzování pigmentových lézí, a tím i sledování melanomu (Langan et al., 2010). Z existujících důkazů nelze vyvozovat závěry o účinnosti ani bezpečnosti výzkumného materiálu.
Skladování a manipulace
Lyofilizované peptidy se obecně uchovávají v chladu, suchu a chráněné před světlem; pro dlouhodobé skladování literatura často uvádí teploty kolem -20 °C. Po rekonstituci se peptidové roztoky obvykle uchovávají v chladu (2-8 °C) a použijí během několika dnů, protože stabilita v roztoku je omezená. Opakované cykly zmrazení a rozmrazení jsou považovány za nevhodné. Pro výzkumný materiál nejsou k dispozici žádné údaje o stabilitě specifické pro produkt; požadavky na skladování schváleného implantátu se vztahují výhradně na farmaceutický přípravek.
Otázky k výzkumné situaci
- K čemu byl Melanotan I zkoumán ve výzkumu?
- Melanotan I byl nejprve zkoumán jako pigmentační látka: placebem kontrolovaná studie u zdravých mužů prokázala ztmavnutí kůže bez expozice UV záření a farmakokinetická studie charakterizovala biologickou dostupnost a poločas po subkutánním podání. Látka s INN afamelanotid byla následně hodnocena ve studiích fáze 3 jako implantát k prevenci fototoxických reakcí u erytropoetické protoporfyrie. Současný výzkum ji navíc používá jako nástroj ke zkoumání pigmentace a fotoprotekce zprostředkovaných MC1R.
- Je Melanotan I schválen jako léčivý přípravek?
- Ano, ale pouze v úzce vymezené formě: látka s INN afamelanotid je schválena jako subkutánní implantát s dávkou 16 mg (Scenesse), v EU od prosince 2014 za výjimečných okolností a v USA od října 2019 (NDA 210797), v obou případech k prevenci fototoxicity u erytropoetické protoporfyrie. Schválení se vztahují výhradně na tento implantát v této indikaci. Injekční lahvičky nabízené jako Melanotan I pro výzkumné účely jimi nejsou pokryty a látka není v žádné zemi schválena pro kosmetické opalování.
Zdroje
- Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
- Langan et al., Br J Dermatol 2010 (unregulierte Melanotan-Produkte)DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
- Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
- Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
- FDA: Scenesse approval letter, NDA 210797 (2019)
- EMA: Scenesse (EPAR)