Mechanismus účinku

NAD+ je ústředním akceptorem elektronů katabolického metabolismu: v redoxním cyklu NAD+/NADH přijímá redukční ekvivalenty z glykolýzy, beta-oxidace a citrátového cyklu a opět je uvolňuje v mitochondriálním komplexu I dýchacího řetězce. Kromě redoxní chemie je NAD+ spotřebováván signalizačními enzymy. Sirtuiny (SIRT1 až SIRT7, deacylázy třídy III závislé na NAD+, přičemž některé členy rodiny mají další enzymatické aktivity) při katalýze odštěpují nikotinamid a mimo jiné modulují programy závislé na PGC-1alpha, FOXO a p53; PARP1 využívá NAD+ k poly-ADP-ribosylaci v odpovědi na poškození DNA; ektoenzymy CD38 a CD157 spolu se SARM1 hydrolyzují NAD+ a snižují buněčný pool. Pool je doplňován hlavně záchrannou dráhou (NAMPT, NMNAT1 až NMNAT3, vycházející z nikotinamidu, NR a NMN) a de novo z tryptofanu prostřednictvím kynureninové dráhy. Tato kompartmentalizace je důvodem, proč literatura neztotožňuje expozici extracelulárnímu NAD+ s přímým zvýšením intracelulárního poolu.

Stav evidence

Buněčné a hlodavčí práce popisují pokles tkáňového NAD+ s věkem a metabolické následky změn jeho poolu, například inhibicí CD38. Kontrolovaná lidská data se však převážně týkají prekurzorů NR a NMN. NADPARK byla randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze 1 s NR u Parkinsonovy nemoci, zaměřená na bezpečnost, interakci s cílem a proveditelnost, nikoli klinickou účinnost. Malý otevřený pilot se samotným NAD+ sledoval metabolity v plazmě a moči během šestihodinové nitrožilní infuze: osm účastníků v infuzní větvi a tři ve větvi s fyziologickým roztokem, bez zaslepení. Neposkytuje spolehlivý obecný eliminační poločas systémově podaného NAD+ ani důkaz klinické účinnosti. Nevyřešené zůstávají buněčné vychytávání, degradace extracelulárního NAD+, vztah expozice a odpovědi i dlouhodobé výsledky. Studie NR nebo NMN nejsou zaměnitelné se studiemi NAD+ a z těchto výzkumných zpráv nevyplývá registrační status konkrétního produktu.

Otázky k výzkumné situaci

K jakému účelu se NAD+ zkoumá ve výzkumu?

NAD+ se zkoumá jako redoxní kofaktor a jako substrát enzymů spotřebovávajících NAD+, především v souvislosti s mitochondriální funkcí, metabolismem stárnutí, odpovědí na poškození DNA a neurodegenerací. Opakujícím se tématem je pokles poolu NAD+ související s věkem pozorovaný v tkáňových modelech a otázka, zda a jak jej lze ovlivnit. Jde o mechanistické otázky, které nevypovídají nic o klinickém přínosu.

Jaké jsou dostupné důkazy o NAD+?

Preklinická literatura je rozsáhlá, zatímco údaje u lidí jsou omezené a z velké části nepřímé: kontrolované studie se většinou týkají prekurzorů NR a NMN, například randomizované studie fáze 1 s NR. Pro samotný systémově podávaný NAD+ existuje v podstatě jedna malá otevřená pilotní studie metabolomu plazmy a moči během infuze. Nelze z ní vyvodit spolehlivé závěry o účinnosti ani bezpečnosti a údaje o prekurzorech se nesmějí přenášet na NAD+.

Zdroje

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (přehled)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (přehled)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171

Mechanismus účinku

NAD+ je ústředním akceptorem elektronů katabolického metabolismu: v redoxním cyklu NAD+/NADH přijímá redukční ekvivalenty z glykolýzy, beta-oxidace a citrátového cyklu a opět je uvolňuje v mitochondriálním komplexu I dýchacího řetězce. Kromě redoxní chemie je NAD+ spotřebováván signalizačními enzymy. Sirtuiny (SIRT1 až SIRT7, deacylázy třídy III závislé na NAD+, přičemž některé členy rodiny mají další enzymatické aktivity) při katalýze odštěpují nikotinamid a mimo jiné modulují programy závislé na PGC-1alpha, FOXO a p53; PARP1 využívá NAD+ k poly-ADP-ribosylaci v odpovědi na poškození DNA; ektoenzymy CD38 a CD157 spolu se SARM1 hydrolyzují NAD+ a snižují buněčný pool. Pool je doplňován hlavně záchrannou dráhou (NAMPT, NMNAT1 až NMNAT3, vycházející z nikotinamidu, NR a NMN) a de novo z tryptofanu prostřednictvím kynureninové dráhy. Tato kompartmentalizace je důvodem, proč literatura neztotožňuje expozici extracelulárnímu NAD+ s přímým zvýšením intracelulárního poolu.

Stav evidence

Buněčné a hlodavčí práce popisují pokles tkáňového NAD+ s věkem a metabolické následky změn jeho poolu, například inhibicí CD38. Kontrolovaná lidská data se však převážně týkají prekurzorů NR a NMN. NADPARK byla randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze 1 s NR u Parkinsonovy nemoci, zaměřená na bezpečnost, interakci s cílem a proveditelnost, nikoli klinickou účinnost. Malý otevřený pilot se samotným NAD+ sledoval metabolity v plazmě a moči během šestihodinové nitrožilní infuze: osm účastníků v infuzní větvi a tři ve větvi s fyziologickým roztokem, bez zaslepení. Neposkytuje spolehlivý obecný eliminační poločas systémově podaného NAD+ ani důkaz klinické účinnosti. Nevyřešené zůstávají buněčné vychytávání, degradace extracelulárního NAD+, vztah expozice a odpovědi i dlouhodobé výsledky. Studie NR nebo NMN nejsou zaměnitelné se studiemi NAD+ a z těchto výzkumných zpráv nevyplývá registrační status konkrétního produktu.

Otázky k výzkumné situaci

K jakému účelu se NAD+ zkoumá ve výzkumu?

NAD+ se zkoumá jako redoxní kofaktor a jako substrát enzymů spotřebovávajících NAD+, především v souvislosti s mitochondriální funkcí, metabolismem stárnutí, odpovědí na poškození DNA a neurodegenerací. Opakujícím se tématem je pokles poolu NAD+ související s věkem pozorovaný v tkáňových modelech a otázka, zda a jak jej lze ovlivnit. Jde o mechanistické otázky, které nevypovídají nic o klinickém přínosu.

Jaké jsou dostupné důkazy o NAD+?

Preklinická literatura je rozsáhlá, zatímco údaje u lidí jsou omezené a z velké části nepřímé: kontrolované studie se většinou týkají prekurzorů NR a NMN, například randomizované studie fáze 1 s NR. Pro samotný systémově podávaný NAD+ existuje v podstatě jedna malá otevřená pilotní studie metabolomu plazmy a moči během infuze. Nelze z ní vyvodit spolehlivé závěry o účinnosti ani bezpečnosti a údaje o prekurzorech se nesmějí přenášet na NAD+.

Zdroje

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (přehled)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (přehled)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171