Mechanismus účinku
NAD+ je ústředním akceptorem elektronů katabolického metabolismu: v redoxním cyklu NAD+/NADH přijímá redukční ekvivalenty z glykolýzy, beta-oxidace a citrátového cyklu a opět je uvolňuje v mitochondriálním komplexu I dýchacího řetězce. Kromě redoxní chemie je NAD+ spotřebováván signalizačními enzymy. Sirtuiny (SIRT1 až SIRT7, deacylázy třídy III závislé na NAD+, přičemž některé členy rodiny mají další enzymatické aktivity) při katalýze odštěpují nikotinamid a mimo jiné modulují programy závislé na PGC-1alpha, FOXO a p53; PARP1 využívá NAD+ k poly-ADP-ribosylaci v odpovědi na poškození DNA; ektoenzymy CD38 a CD157 spolu se SARM1 hydrolyzují NAD+ a snižují buněčný pool. Pool je doplňován hlavně záchrannou dráhou (NAMPT, NMNAT1 až NMNAT3, vycházející z nikotinamidu, NR a NMN) a de novo z tryptofanu prostřednictvím kynureninové dráhy. Tato kompartmentalizace je důvodem, proč literatura neztotožňuje expozici extracelulárnímu NAD+ s přímým zvýšením intracelulárního poolu.
Stav evidence
Mechanistický základ je široký: práce in vitro a modely hlodavců popisují pokles tkáňového NAD+ související s věkem a metabolické účinky zvýšení poolu, například inhibicí CD38. U lidí se však kontrolované údaje převážně týkají prekurzorů NR a NMN, nikoli samotného NAD+; studie NADPARK byla randomizovanou dvojitě zaslepenou studií fáze 1 s NR u Parkinsonovy nemoci, zaměřenou na hodnocení bezpečnosti, interakce s cílem a proveditelnosti, nikoli klinické účinnosti. Pro systémově podávaný NAD+ existuje jedna malá otevřená pilotní studie metabolomu NAD+ v plazmě a moči během šestihodinové infuze, s velmi malým vzorkem (osm účastníků v infuzní větvi, tři v kontrolní větvi s fyziologickým roztokem) a bez zaslepení. Žádný ze zde citovaných zdrojů neuvádí publikovaný plazmatický poločas pro systémově podávaný NAD+; hodnota přibližně 1,5 hodiny uvedená v peptidové kalkulačce je odhadem bez doloženého primárního zdroje. Nevyřešené zůstávají buněčné vychytávání a degradační dráhy extracelulárního NAD+, vztahy mezi dávkou a odpovědí i dlouhodobé údaje. Nejsou k dispozici údaje o klinických cílových ukazatelích fáze 3 ani registrace NAD+ jako léčivého přípravku. Literatura o prekurzorech a NAD+ není vzájemně zaměnitelná.
Skladování a manipulace
Jak je obvyklé u lyofilizovaného výzkumného materiálu: uchovávejte v chladu, suchu a chraňte před světlem, přičemž nádobu udržujte uzavřenou. Po rekonstituci se popisuje uchovávání v chladu a použití omezené na několik dnů; opakovaným cyklům zmrazení a rozmrazení se předchází. Jde o obecné pokyny k manipulaci, nikoli o údaje o stabilitě specifické pro produkt.
Otázky k výzkumné situaci
- K jakému účelu se NAD+ zkoumá ve výzkumu?
- NAD+ se zkoumá jako redoxní kofaktor a jako substrát enzymů spotřebovávajících NAD+, především v souvislosti s mitochondriální funkcí, metabolismem stárnutí, odpovědí na poškození DNA a neurodegenerací. Opakujícím se tématem je pokles poolu NAD+ související s věkem pozorovaný v tkáňových modelech a otázka, zda a jak jej lze ovlivnit. Jde o mechanistické otázky, které nevypovídají nic o klinickém přínosu.
- Jaké jsou dostupné důkazy o NAD+?
- Preklinická literatura je rozsáhlá, zatímco údaje u lidí jsou omezené a z velké části nepřímé: kontrolované studie se většinou týkají prekurzorů NR a NMN, například randomizované studie fáze 1 s NR. Pro samotný systémově podávaný NAD+ existuje v podstatě jedna malá otevřená pilotní studie metabolomu plazmy a moči během infuze. Nelze z ní vyvodit spolehlivé závěry o účinnosti ani bezpečnosti a údaje o prekurzorech se nesmějí přenášet na NAD+.
Zdroje
- Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
- Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
- Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
- Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
- Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171