Mechanismus účinku

Bremelanotid je neselektivní agonista rodiny melanokortinových receptorů. Podle amerických preskripčních informací (Vyleesi USPI, oddíl 12.1) aktivuje několik podtypů receptorů v pořadí potence MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, přičemž při terapeutických koncentracích je nejvýznamnější vazba na MC1R a MC4R. Neurony exprimující MC4R se nacházejí v mnoha oblastech centrálního nervového systému a aktivace MC4R je považována za kandidátní mechanismus pozorovaných účinků na sexuální touhu; preskripční informace však výslovně uvádějí, že mechanismus, kterým látka zlepšuje příznaky HSDD, není znám. Aktivace MC1R na melanocytech vysvětluje fokální hyperpigmentaci pozorovanou ve studiích. Z farmakokinetického hlediska popisují preskripční informace (oddíl 12.3) po jednorázové subkutánní dávce terminální poločas přibližně 2,7 hodiny (rozmezí 1,9 až 4,0 hodiny), clearance 6,5 l/h a distribuční objem přibližně 25 l; k odbourávání dochází hydrolýzou amidových vazeb cyklického peptidu.

Stav evidence

Bremelanotid prošel standardním klinickým vývojem až ke schválení. Základem byly dvě identické randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 3 programu RECONNECT (NCT02333071 a NCT02338960; Kingsberg et al., 2019) s celkem 1.267 randomizovanými premenopauzálními ženami s HSDD (635 účinná látka, 632 placebo) během 24týdenní dvojitě zaslepené fáze a následné 52týdenní otevřené prodloužené fáze (Simon et al., 2019). Oba koprimární cílové ukazatele byly v obou studiích dosaženy se statistickou významností, průměrné účinky však byly středně velké: skóre touhy FSFI (stupnice 1,2 až 6,0) vzrostlo při léčbě účinnou látkou v průměru o 0,5, respektive 0,6 bodu oproti 0,2 při placebu a skóre zátěže FSDS-DAO-Q13 (stupnice 0 až 4) kleslo o 0,7 oproti 0,4 bodu. Nevolnost byla nejčastějším nežádoucím účinkem, a to u 40 procent oproti 1,3 procenta při placebu; preskripční informace navíc popisují přechodná zvýšení krevního tlaku po každé dávce a uvádějí nekontrolovanou hypertenzi a známé kardiovaskulární onemocnění jako kontraindikace. Schválení FDA (NDA 210557, 21. června 2019) se vztahuje výhradně na získanou, generalizovanou HSDD u premenopauzálních žen a podle Drugs@FDA je v současnosti držitelem Cosette Pharmaceuticals. Všechny uvedené údaje pocházejí z hotového farmaceutického přípravku za kontrolovaných podmínek klinických studií; nelze je extrapolovat na jiné kontexty použití, jiné populace ani neregulovaný výzkumný materiál.

Otázky k výzkumné situaci

Pro jakou indikaci byl PT-141 (bremelanotid) klinicky zkoumán?

Bremelanotid byl v programu RECONNECT hodnocen ve dvou identických placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u premenopauzálních žen se získanou, generalizovanou poruchou hypoaktivní sexuální touhy (HSDD), vždy s podkožní aplikací pacientkou podle potřeby před očekávanou sexuální aktivitou. Na tomto základě udělil úřad FDA v roce 2019 schválení přípravku Vyleesi. Schválení se výslovně nevztahuje na postmenopauzální ženy ani muže a přípravek není určen ke zvýšení sexuální výkonnosti. Látka navíc slouží ve výzkumu jako nástroj ke zkoumání melanokortinových receptorů, zejména MC4R v centrálním nervovém systému.

Jaké jsou dostupné důkazy o PT-141?

Důkazní základna je na peptid této třídy poměrně rozsáhlá a zahrnuje dvě dokončené studie fáze 3, 52týdenní otevřenou prodlouženou studii a schválení FDA. Průměrné velikosti účinku v registračních studiích však byly střední a nevolnost se vyskytla u 40 procent léčených. U mužů byl bremelanotid hodnocen v dřívějším programu intranazálního vývoje pro erektilní dysfunkci v randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích (například Safarinejad a Hosseini, 2008); tento program byl však mimo jiné kvůli zvýšení krevního tlaku ukončen a nikdy nevedl ke schválení. Pro muže proto neexistuje žádná registrace a schválení přípravku Vyleesi je regulačním tvrzením pro úzce vymezenou indikaci a populaci; údaje nelze extrapolovat na jiné kontexty použití ani na neregulovaný výzkumný materiál.

Zdroje

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, Phase 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (offene Verlängerung)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA Approval Package NDA 210557 (Vyleesi, 21.06.2019)
4. Vyleesi US Prescribing Information (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (Melanocortin-Historie)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranasale ED-Studie, Männer)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Mechanismus účinku

Bremelanotid je neselektivní agonista rodiny melanokortinových receptorů. Podle amerických preskripčních informací (Vyleesi USPI, oddíl 12.1) aktivuje několik podtypů receptorů v pořadí potence MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, přičemž při terapeutických koncentracích je nejvýznamnější vazba na MC1R a MC4R. Neurony exprimující MC4R se nacházejí v mnoha oblastech centrálního nervového systému a aktivace MC4R je považována za kandidátní mechanismus pozorovaných účinků na sexuální touhu; preskripční informace však výslovně uvádějí, že mechanismus, kterým látka zlepšuje příznaky HSDD, není znám. Aktivace MC1R na melanocytech vysvětluje fokální hyperpigmentaci pozorovanou ve studiích. Z farmakokinetického hlediska popisují preskripční informace (oddíl 12.3) po jednorázové subkutánní dávce terminální poločas přibližně 2,7 hodiny (rozmezí 1,9 až 4,0 hodiny), clearance 6,5 l/h a distribuční objem přibližně 25 l; k odbourávání dochází hydrolýzou amidových vazeb cyklického peptidu.

Stav evidence

Bremelanotid prošel standardním klinickým vývojem až ke schválení. Základem byly dvě identické randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 3 programu RECONNECT (NCT02333071 a NCT02338960; Kingsberg et al., 2019) s celkem 1.267 randomizovanými premenopauzálními ženami s HSDD (635 účinná látka, 632 placebo) během 24týdenní dvojitě zaslepené fáze a následné 52týdenní otevřené prodloužené fáze (Simon et al., 2019). Oba koprimární cílové ukazatele byly v obou studiích dosaženy se statistickou významností, průměrné účinky však byly středně velké: skóre touhy FSFI (stupnice 1,2 až 6,0) vzrostlo při léčbě účinnou látkou v průměru o 0,5, respektive 0,6 bodu oproti 0,2 při placebu a skóre zátěže FSDS-DAO-Q13 (stupnice 0 až 4) kleslo o 0,7 oproti 0,4 bodu. Nevolnost byla nejčastějším nežádoucím účinkem, a to u 40 procent oproti 1,3 procenta při placebu; preskripční informace navíc popisují přechodná zvýšení krevního tlaku po každé dávce a uvádějí nekontrolovanou hypertenzi a známé kardiovaskulární onemocnění jako kontraindikace. Schválení FDA (NDA 210557, 21. června 2019) se vztahuje výhradně na získanou, generalizovanou HSDD u premenopauzálních žen a podle Drugs@FDA je v současnosti držitelem Cosette Pharmaceuticals. Všechny uvedené údaje pocházejí z hotového farmaceutického přípravku za kontrolovaných podmínek klinických studií; nelze je extrapolovat na jiné kontexty použití, jiné populace ani neregulovaný výzkumný materiál.

Otázky k výzkumné situaci

Pro jakou indikaci byl PT-141 (bremelanotid) klinicky zkoumán?

Bremelanotid byl v programu RECONNECT hodnocen ve dvou identických placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u premenopauzálních žen se získanou, generalizovanou poruchou hypoaktivní sexuální touhy (HSDD), vždy s podkožní aplikací pacientkou podle potřeby před očekávanou sexuální aktivitou. Na tomto základě udělil úřad FDA v roce 2019 schválení přípravku Vyleesi. Schválení se výslovně nevztahuje na postmenopauzální ženy ani muže a přípravek není určen ke zvýšení sexuální výkonnosti. Látka navíc slouží ve výzkumu jako nástroj ke zkoumání melanokortinových receptorů, zejména MC4R v centrálním nervovém systému.

Jaké jsou dostupné důkazy o PT-141?

Důkazní základna je na peptid této třídy poměrně rozsáhlá a zahrnuje dvě dokončené studie fáze 3, 52týdenní otevřenou prodlouženou studii a schválení FDA. Průměrné velikosti účinku v registračních studiích však byly střední a nevolnost se vyskytla u 40 procent léčených. U mužů byl bremelanotid hodnocen v dřívějším programu intranazálního vývoje pro erektilní dysfunkci v randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích (například Safarinejad a Hosseini, 2008); tento program byl však mimo jiné kvůli zvýšení krevního tlaku ukončen a nikdy nevedl ke schválení. Pro muže proto neexistuje žádná registrace a schválení přípravku Vyleesi je regulačním tvrzením pro úzce vymezenou indikaci a populaci; údaje nelze extrapolovat na jiné kontexty použití ani na neregulovaný výzkumný materiál.

Zdroje

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, Phase 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (offene Verlängerung)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA Approval Package NDA 210557 (Vyleesi, 21.06.2019)
4. Vyleesi US Prescribing Information (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (Melanocortin-Historie)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranasale ED-Studie, Männer)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919