Mechanismus účinku
Tirzepatid váže a aktivuje jak receptor glukózodependentního inzulinotropního polypeptidu (GIPR), tak receptor GLP-1 (GLP-1R). V preklinické charakterizaci (Coskun et al. 2018) molekula vykazovala na GIPR vazebnou afinitu srovnatelnou s nativním GIP a na GLP-1R nižší afinitu než nativní GLP-1, což je záměrně nevyvážený profil. Aktivace GLP-1R je ve studijních modelech spojována se sekrecí inzulinu závislou na glukóze, potlačením uvolňování glukagonu, zpomaleným vyprazdňováním žaludku a centrální regulací chuti k jídlu prostřednictvím hypotalamických okruhů sytosti; složka GIPR je spojována s dalšími účinky v tukové tkáni, včetně citlivosti adipocytů na inzulin. Postranní řetězec mastné dikyseliny C20 zprostředkovává vazbu na albumin a prodlužuje plazmatický poločas na přibližně 120 hodin, tedy asi 5 dní (SURPASS-1, Eli Lilly).
Stav evidence
Důkazní základna pro tirzepatid je na peptid této třídy neobvykle rozsáhlá. Po in vitro farmakologii receptorů a modelech hlodavců v rámci preklinické charakterizace (Coskun et al. 2018) následovaly studie fáze 1 a fáze 2 a dva velké programy fáze 3: SURPASS u diabetu 2. typu, včetně placebem kontrolované studie SURPASS-1 a přímého srovnání s látkou semaglutid (SURPASS-2), a SURMOUNT u obezity (SURMOUNT-1). Farmaceutický přípravek je schválen jako Mounjaro (diabetes 2. typu; FDA 2022, povolení k uvedení na trh v EU prostřednictvím EMA) a jako Zepbound (chronická kontrola tělesné hmotnosti; FDA 2023). Mezi otevřené otázky patří dlouhodobé účinky nad rámec trvání studií, průběh po ukončení léčby a výsledky u populací, které nejsou pokryty kritérii pro zařazení do studií. Všechny uvedené údaje byly získány s farmaceutickým přípravkem v kontrolovaných klinických podmínkách; neumožňují vyvozovat závěry o účinnosti ani bezpečnosti materiálu pro výzkumné účely.
Skladování a manipulace
Lyofilizované peptidy se obecně uchovávají v chladu, suchu a chráněné před světlem; pro dlouhodobé skladování literatura popisuje teploty 2 až 8 °C nebo nižší. Po rekonstituci se peptidové roztoky obvykle uchovávají v chladu a použijí během několika dnů; opakovanému zmrazování a rozmrazování se předchází. Pro materiál pro výzkumné účely nejsou k dispozici žádné údaje o stabilitě specifické pro produkt.
Otázky k výzkumné situaci
- Pro jaké účely se tirzepatid ve výzkumu zkoumá?
- Tirzepatid je zkoumán především v metabolickém výzkumu, zejména v souvislosti s regulací metabolismu glukózy a tělesné hmotnosti. Klinické programy SURPASS (diabetes 2. typu) a SURMOUNT (obezita) tvoří jádro publikovaných studií. Látka dále slouží jako nástroj k mechanistickému zkoumání úlohy receptoru GIP ve farmakologii duálních inkretinových agonistů.
- Jaké jsou dostupné důkazy o látce tirzepatid?
- Látka byla preklinicky charakterizována a zkoumána v rozsáhlých programech od fáze 1 do fáze 3; farmaceutický přípravek je schválen jako Mounjaro a Zepbound. Tirzepatid tak patří k nejlépe dokumentovaným peptidům ve své třídě. Údaje se však vztahují k léčivému přípravku za kontrolovaných podmínek studií a nelze je přenášet na materiál pro výzkumné účely.
Zdroje
- Coskun et al., Mol Metab 2018DOI: 10.1016/j.molmet.2018.09.009PMID: 30473097
- Rosenstock et al., Lancet 2021 (SURPASS-1)DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6PMID: 34186022
- Frías et al., NEJM 2021 (SURPASS-2)DOI: 10.1056/NEJMoa2107519PMID: 34170647
- Jastreboff et al., NEJM 2022 (SURMOUNT-1)DOI: 10.1056/NEJMoa2206038PMID: 35658024
- EMA: Mounjaro (EPAR)