Mechanismus účinku

VIP se váže na dva receptory spřažené s G-proteinem VPAC1 a VPAC2 a stimuluje v nich adenylátcyklázu. Těsnou závislost této aktivity na struktuře peptidu ukazuje alaninový sken všech 28 pozic na membránách buněk exprimujících lidské rekombinantní receptory (Nicole et al., 2000): substituce jednotlivých aminokyselin na 14 z 28 pozic zvýšila vazebnou konstantu nebo hodnotu EC50 na receptoru VPAC1 více než desetinásobně, zatímco modelování popisuje centrální alfa-helix od Val5 do Asn24 s neuspořádanými konci. Srovnání obou receptorů bylo do značné míry shodné s výjimkou pozic 11, 22 a 28; kombinací těchto tří substitucí vznikl [Ala11,22,28]VIP, první vysoce selektivní agonista VPAC1. Z farmakokinetického hlediska se VIP vyznačuje mimořádně krátkou dobou systémového setrvání: v rané studii u lidí byl peptid intravenózně infundován čtyřem zdravým dobrovolníkům ve vzestupných dávkách vždy po dobu 30 minut; po ukončení infuze klesaly plazmatické hladiny kinetikou prvního řádu s průměrným poločasem vymizení přibližně jedné minuty, při zdánlivé metabolické clearance přibližně 9 ml/kg/min a zdánlivém distribučním objemu přibližně 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Autoři dospěli k závěru, že jejich údaje nepodporují úlohu VIP jako cirkulujícího hormonu za fyziologických podmínek. Tento kinetický profil vysvětluje cesty podání klinicky zkoumaných přípravků: schválený kombinovaný přípravek se podává lokální injekcí do corpus cavernosum a intravenózní program u COVID-19 používal několikahodinové kontinuální infuze po tři po sobě jdoucí dny (Brown et al., 2023).

Stav evidence

Úroveň důkazů se zde vztahuje na regulační status fixní kombinace. Invicorp s aviptadilem a fentolaminem získal v říjnu 2000 registraci ve Spojeném království (Keijzers, 2001); Scottish Medicines Consortium v roce 2017 posoudilo omezené použití v NHS Scotland pro symptomatickou léčbu erektilní dysfunkce u dospělých mužů. Aktuální norský registr rovněž uvádí Invicorp jako kombinaci těchto dvou látek. Registrace se vztahuje na jmenovaný intrakavernózní kombinovaný přípravek, nikoli na izolovaný VIP nebo jiné zkoumané cesty a indikace. V randomizované placebem kontrolované studii fáze 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) s intravenózním aviptadilem u hypoxemického respiračního selhání spojeného s COVID-19 se primární šestistupňový ukazatel 90. den v modifikované populaci intention-to-treat se 461 účastníky významně nelišil od placeba (poměr šancí 1,11; 95% interval spolehlivosti 0,80 až 1,55; p = 0,54). Mortalita do 90. dne činila 38 procent oproti 36 procentům (poměr rizik 1,04; 0,77 až 1,41; p = 0,78). Nezávislý monitorovací výbor v květnu 2022 doporučil část studie s aviptadilem ukončit pro bezvýslednost (Brown et al., 2023). Malá farmakokinetická studie z roku 1978 nedává obecnou odpověď pro všechny přípravky a cesty podání. Uvedené klinické výsledky se týkají farmaceuticky vyráběného materiálu za kontrolovaných podmínek a nedokládají účinnost ani bezpečnost výzkumného produktu.

Otázky k výzkumné situaci

Je VIP schválen jako léčivý přípravek?

Doložená registrace přípravku Invicorp se týká fixní kombinace aviptadilu s fentolaminem pro intrakavernózní podání. Vedle historických britských podkladů ji potvrzuje aktuální norský produktový registr. Není to doklad registrace izolovaného VIP pro výzkum ani jiných systémových použití. Studie TESICO s nitrožilním aviptadilem u COVID-19 neprokázala významný přínos oproti placebu.

Co znamená velmi krátký poločas VIP?

Domschke a spolupracovníci v roce 1978 u čtyř zdravých dobrovolníků naměřili po ukončení nitrožilní infuze průměrný poločas mizení z plazmy přibližně jednu minutu. Jde o malou studii s vymezenou cestou podání, nikoli univerzální konstantu nebo farmakokinetiku intrakavernózního přípravku Invicorp. Výsledky je nutné spojovat s původním materiálem a experimentálními podmínkami.

Zdroje

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (přehled; aviptadil, britská registrace v říjnu 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamin-mesilát (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norská DMP: Invicorp, MT 13-9854, aktuální produktový registr

Mechanismus účinku

VIP se váže na dva receptory spřažené s G-proteinem VPAC1 a VPAC2 a stimuluje v nich adenylátcyklázu. Těsnou závislost této aktivity na struktuře peptidu ukazuje alaninový sken všech 28 pozic na membránách buněk exprimujících lidské rekombinantní receptory (Nicole et al., 2000): substituce jednotlivých aminokyselin na 14 z 28 pozic zvýšila vazebnou konstantu nebo hodnotu EC50 na receptoru VPAC1 více než desetinásobně, zatímco modelování popisuje centrální alfa-helix od Val5 do Asn24 s neuspořádanými konci. Srovnání obou receptorů bylo do značné míry shodné s výjimkou pozic 11, 22 a 28; kombinací těchto tří substitucí vznikl [Ala11,22,28]VIP, první vysoce selektivní agonista VPAC1. Z farmakokinetického hlediska se VIP vyznačuje mimořádně krátkou dobou systémového setrvání: v rané studii u lidí byl peptid intravenózně infundován čtyřem zdravým dobrovolníkům ve vzestupných dávkách vždy po dobu 30 minut; po ukončení infuze klesaly plazmatické hladiny kinetikou prvního řádu s průměrným poločasem vymizení přibližně jedné minuty, při zdánlivé metabolické clearance přibližně 9 ml/kg/min a zdánlivém distribučním objemu přibližně 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Autoři dospěli k závěru, že jejich údaje nepodporují úlohu VIP jako cirkulujícího hormonu za fyziologických podmínek. Tento kinetický profil vysvětluje cesty podání klinicky zkoumaných přípravků: schválený kombinovaný přípravek se podává lokální injekcí do corpus cavernosum a intravenózní program u COVID-19 používal několikahodinové kontinuální infuze po tři po sobě jdoucí dny (Brown et al., 2023).

Stav evidence

Úroveň důkazů se zde vztahuje na regulační status fixní kombinace. Invicorp s aviptadilem a fentolaminem získal v říjnu 2000 registraci ve Spojeném království (Keijzers, 2001); Scottish Medicines Consortium v roce 2017 posoudilo omezené použití v NHS Scotland pro symptomatickou léčbu erektilní dysfunkce u dospělých mužů. Aktuální norský registr rovněž uvádí Invicorp jako kombinaci těchto dvou látek. Registrace se vztahuje na jmenovaný intrakavernózní kombinovaný přípravek, nikoli na izolovaný VIP nebo jiné zkoumané cesty a indikace. V randomizované placebem kontrolované studii fáze 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) s intravenózním aviptadilem u hypoxemického respiračního selhání spojeného s COVID-19 se primární šestistupňový ukazatel 90. den v modifikované populaci intention-to-treat se 461 účastníky významně nelišil od placeba (poměr šancí 1,11; 95% interval spolehlivosti 0,80 až 1,55; p = 0,54). Mortalita do 90. dne činila 38 procent oproti 36 procentům (poměr rizik 1,04; 0,77 až 1,41; p = 0,78). Nezávislý monitorovací výbor v květnu 2022 doporučil část studie s aviptadilem ukončit pro bezvýslednost (Brown et al., 2023). Malá farmakokinetická studie z roku 1978 nedává obecnou odpověď pro všechny přípravky a cesty podání. Uvedené klinické výsledky se týkají farmaceuticky vyráběného materiálu za kontrolovaných podmínek a nedokládají účinnost ani bezpečnost výzkumného produktu.

Otázky k výzkumné situaci

Je VIP schválen jako léčivý přípravek?

Doložená registrace přípravku Invicorp se týká fixní kombinace aviptadilu s fentolaminem pro intrakavernózní podání. Vedle historických britských podkladů ji potvrzuje aktuální norský produktový registr. Není to doklad registrace izolovaného VIP pro výzkum ani jiných systémových použití. Studie TESICO s nitrožilním aviptadilem u COVID-19 neprokázala významný přínos oproti placebu.

Co znamená velmi krátký poločas VIP?

Domschke a spolupracovníci v roce 1978 u čtyř zdravých dobrovolníků naměřili po ukončení nitrožilní infuze průměrný poločas mizení z plazmy přibližně jednu minutu. Jde o malou studii s vymezenou cestou podání, nikoli univerzální konstantu nebo farmakokinetiku intrakavernózního přípravku Invicorp. Výsledky je nutné spojovat s původním materiálem a experimentálními podmínkami.

Zdroje

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (přehled; aviptadil, britská registrace v říjnu 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamin-mesilát (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norská DMP: Invicorp, MT 13-9854, aktuální produktový registr