Mechanismus účinku

VIP se váže na dva receptory spřažené s G-proteinem VPAC1 a VPAC2 a stimuluje v nich adenylátcyklázu. Těsnou závislost této aktivity na struktuře peptidu ukazuje alaninový sken všech 28 pozic na membránách buněk exprimujících lidské rekombinantní receptory (Nicole et al., 2000): substituce jednotlivých aminokyselin na 14 z 28 pozic zvýšila vazebnou konstantu nebo hodnotu EC50 na receptoru VPAC1 více než desetinásobně, zatímco modelování popisuje centrální alfa-helix od Val5 do Asn24 s neuspořádanými konci. Srovnání obou receptorů bylo do značné míry shodné s výjimkou pozic 11, 22 a 28; kombinací těchto tří substitucí vznikl [Ala11,22,28]VIP, první vysoce selektivní agonista VPAC1. Z farmakokinetického hlediska se VIP vyznačuje mimořádně krátkou dobou systémového setrvání: v rané studii u lidí byl peptid intravenózně infundován čtyřem zdravým dobrovolníkům ve vzestupných dávkách vždy po dobu 30 minut; po ukončení infuze klesaly plazmatické hladiny kinetikou prvního řádu s průměrným poločasem vymizení přibližně jedné minuty, při zdánlivé metabolické clearance přibližně 9 ml/kg/min a zdánlivém distribučním objemu přibližně 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Autoři dospěli k závěru, že jejich údaje nepodporují úlohu VIP jako cirkulujícího hormonu za fyziologických podmínek. Tento kinetický profil vysvětluje cesty podání klinicky zkoumaných přípravků: schválený kombinovaný přípravek se podává lokální injekcí do corpus cavernosum a intravenózní program u COVID-19 používal několikahodinové kontinuální infuze po tři po sobě jdoucí dny (Brown et al., 2023).

Stav evidence

Úroveň důkazů se zde vztahuje výhradně na regulační status fixní kombinace. Aviptadil, mezinárodní nechráněný název pro syntetický VIP, byl v říjnu 2000 schválen britskou Medicines Control Agency v kombinaci s látkou fentolamin jako přípravek Invicorp (Keijzers, 2001); Scottish Medicines Consortium tento přípravek v roce 2017 posoudilo pro omezené použití v NHS Scotland ve schválené indikaci symptomatické léčby erektilní dysfunkce neurogenní, vaskulogenní, psychogenní nebo smíšené etiologie u dospělých mužů. Toto schválení se nevztahuje ani na VIP jako samostatnou látku, ani na systémové použití: platí pro fixní kombinaci dvou léčiv podávanou lokální injekcí do corpus cavernosum. Samotný VIP není v žádné zemi schválen jako léčivý přípravek. Dosud největší systémová studie byla negativní: v randomizované, placebem kontrolované studii fáze 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) s intravenózně podávanou látkou aviptadil u hypoxemického respiračního selhání spojeného s COVID-19 se primární šestistupňový cílový ukazatel 90. den v modifikované populaci intention-to-treat se 461 účastníky významně nelišil od placeba (poměr šancí 1,11; 95% interval spolehlivosti 0,80 až 1,55; p = 0,54). Mortalita do 90. dne činila 38 procent oproti 36 procentům (poměr rizik 1,04; 0,77 až 1,41; p = 0,78) a nezávislý monitorovací výbor v květnu 2022 doporučil část studie s látkou aviptadil ukončit pro bezvýslednost (Brown et al., 2023). Kontrolované údaje o dalších systémových použitích a spolehlivá farmakokinetika nad rámec malé studie z roku 1978 nadále chybějí. Všechny uvedené výsledky pocházejí ze studií s farmaceuticky vyráběnými přípravky za kontrolovaných podmínek; nelze z nich vyvozovat závěry o účinnosti ani bezpečnosti výzkumného materiálu.

Skladování a manipulace

Lyofilizované peptidy se obecně uchovávají v chladu, suchu a chráněné před světlem; pro dlouhodobé skladování literatura často uvádí teploty kolem -20 °C. Po rekonstituci se peptidové roztoky obvykle uchovávají v chladu (2-8 °C) a použijí během několika dnů, protože stabilita v roztoku je omezená. Opakované cykly zmrazení a rozmrazení jsou považovány za nevhodné. Jde o obecné pokyny pro manipulaci s lyofilizovanými peptidy; pro výzkumný materiál obsahující VIP nejsou k dispozici údaje o stabilitě specifické pro produkt.

Otázky k výzkumné situaci

Je VIP schválen jako léčivý přípravek?

Pouze v úzce vymezené formě. Schválena je fixní kombinace, jejímiž účinnými látkami jsou aviptadil, mezinárodní nechráněný název pro syntetický VIP, a fentolamin, která v říjnu 2000 získala ve Spojeném království registraci jako Invicorp a podává se tam lokální injekcí do corpus cavernosum. VIP jako samostatná látka ani žádné systémové použití nejsou tímto schválením pokryty a nejsou schváleny v žádné zemi. Intravenózní program s látkou aviptadil u COVID-19 (vývojové názvy RLF-100 a Zyesami) nevedl ke schválení poté, co studie fáze 3 TESICO neprokázala významný přínos oproti placebu.

Co znamená velmi krátký poločas VIP?

V jediné spolehlivé studii u lidí zaměřené na tuto otázku klesaly plazmatické hladiny po ukončení intravenózní infuze u čtyř dobrovolníků s průměrným poločasem vymizení přibližně jedné minuty (Domschke et al., 1978). Systémově podaný VIP tedy během několika minut mizí z krve, proto byly klinicky zkoumané přípravky buď aplikovány lokální injekcí, nebo podávány jako několikahodinové kontinuální infuze. Pro výzkum to především znamená, že výsledky silně závisejí na cestě podání; důkazní základna pochází z velmi malé studie a neumožňuje obecné závěry.

Zdroje

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (Aviptadil, UK approval October 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/phentolamine mesilate (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524

Mechanismus účinku

VIP se váže na dva receptory spřažené s G-proteinem VPAC1 a VPAC2 a stimuluje v nich adenylátcyklázu. Těsnou závislost této aktivity na struktuře peptidu ukazuje alaninový sken všech 28 pozic na membránách buněk exprimujících lidské rekombinantní receptory (Nicole et al., 2000): substituce jednotlivých aminokyselin na 14 z 28 pozic zvýšila vazebnou konstantu nebo hodnotu EC50 na receptoru VPAC1 více než desetinásobně, zatímco modelování popisuje centrální alfa-helix od Val5 do Asn24 s neuspořádanými konci. Srovnání obou receptorů bylo do značné míry shodné s výjimkou pozic 11, 22 a 28; kombinací těchto tří substitucí vznikl [Ala11,22,28]VIP, první vysoce selektivní agonista VPAC1. Z farmakokinetického hlediska se VIP vyznačuje mimořádně krátkou dobou systémového setrvání: v rané studii u lidí byl peptid intravenózně infundován čtyřem zdravým dobrovolníkům ve vzestupných dávkách vždy po dobu 30 minut; po ukončení infuze klesaly plazmatické hladiny kinetikou prvního řádu s průměrným poločasem vymizení přibližně jedné minuty, při zdánlivé metabolické clearance přibližně 9 ml/kg/min a zdánlivém distribučním objemu přibližně 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Autoři dospěli k závěru, že jejich údaje nepodporují úlohu VIP jako cirkulujícího hormonu za fyziologických podmínek. Tento kinetický profil vysvětluje cesty podání klinicky zkoumaných přípravků: schválený kombinovaný přípravek se podává lokální injekcí do corpus cavernosum a intravenózní program u COVID-19 používal několikahodinové kontinuální infuze po tři po sobě jdoucí dny (Brown et al., 2023).

Stav evidence

Úroveň důkazů se zde vztahuje výhradně na regulační status fixní kombinace. Aviptadil, mezinárodní nechráněný název pro syntetický VIP, byl v říjnu 2000 schválen britskou Medicines Control Agency v kombinaci s látkou fentolamin jako přípravek Invicorp (Keijzers, 2001); Scottish Medicines Consortium tento přípravek v roce 2017 posoudilo pro omezené použití v NHS Scotland ve schválené indikaci symptomatické léčby erektilní dysfunkce neurogenní, vaskulogenní, psychogenní nebo smíšené etiologie u dospělých mužů. Toto schválení se nevztahuje ani na VIP jako samostatnou látku, ani na systémové použití: platí pro fixní kombinaci dvou léčiv podávanou lokální injekcí do corpus cavernosum. Samotný VIP není v žádné zemi schválen jako léčivý přípravek. Dosud největší systémová studie byla negativní: v randomizované, placebem kontrolované studii fáze 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) s intravenózně podávanou látkou aviptadil u hypoxemického respiračního selhání spojeného s COVID-19 se primární šestistupňový cílový ukazatel 90. den v modifikované populaci intention-to-treat se 461 účastníky významně nelišil od placeba (poměr šancí 1,11; 95% interval spolehlivosti 0,80 až 1,55; p = 0,54). Mortalita do 90. dne činila 38 procent oproti 36 procentům (poměr rizik 1,04; 0,77 až 1,41; p = 0,78) a nezávislý monitorovací výbor v květnu 2022 doporučil část studie s látkou aviptadil ukončit pro bezvýslednost (Brown et al., 2023). Kontrolované údaje o dalších systémových použitích a spolehlivá farmakokinetika nad rámec malé studie z roku 1978 nadále chybějí. Všechny uvedené výsledky pocházejí ze studií s farmaceuticky vyráběnými přípravky za kontrolovaných podmínek; nelze z nich vyvozovat závěry o účinnosti ani bezpečnosti výzkumného materiálu.

Skladování a manipulace

Lyofilizované peptidy se obecně uchovávají v chladu, suchu a chráněné před světlem; pro dlouhodobé skladování literatura často uvádí teploty kolem -20 °C. Po rekonstituci se peptidové roztoky obvykle uchovávají v chladu (2-8 °C) a použijí během několika dnů, protože stabilita v roztoku je omezená. Opakované cykly zmrazení a rozmrazení jsou považovány za nevhodné. Jde o obecné pokyny pro manipulaci s lyofilizovanými peptidy; pro výzkumný materiál obsahující VIP nejsou k dispozici údaje o stabilitě specifické pro produkt.

Otázky k výzkumné situaci

Je VIP schválen jako léčivý přípravek?

Pouze v úzce vymezené formě. Schválena je fixní kombinace, jejímiž účinnými látkami jsou aviptadil, mezinárodní nechráněný název pro syntetický VIP, a fentolamin, která v říjnu 2000 získala ve Spojeném království registraci jako Invicorp a podává se tam lokální injekcí do corpus cavernosum. VIP jako samostatná látka ani žádné systémové použití nejsou tímto schválením pokryty a nejsou schváleny v žádné zemi. Intravenózní program s látkou aviptadil u COVID-19 (vývojové názvy RLF-100 a Zyesami) nevedl ke schválení poté, co studie fáze 3 TESICO neprokázala významný přínos oproti placebu.

Co znamená velmi krátký poločas VIP?

V jediné spolehlivé studii u lidí zaměřené na tuto otázku klesaly plazmatické hladiny po ukončení intravenózní infuze u čtyř dobrovolníků s průměrným poločasem vymizení přibližně jedné minuty (Domschke et al., 1978). Systémově podaný VIP tedy během několika minut mizí z krve, proto byly klinicky zkoumané přípravky buď aplikovány lokální injekcí, nebo podávány jako několikahodinové kontinuální infuze. Pro výzkum to především znamená, že výsledky silně závisejí na cestě podání; důkazní základna pochází z velmi malé studie a neumožňuje obecné závěry.

Zdroje

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (Aviptadil, UK approval October 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/phentolamine mesilate (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524