Μηχανισμός δράσης

Το NAD+ είναι ο κεντρικός δέκτης ηλεκτρονίων του καταβολικού μεταβολισμού: στον οξειδοαναγωγικό κύκλο NAD+/NADH δέχεται αναγωγικά ισοδύναμα από τη γλυκόλυση, τη β-οξείδωση και τον κύκλο του κιτρικού οξέος και τα αποδίδει εκ νέου στο μιτοχονδριακό Σύμπλοκο I της αναπνευστικής αλυσίδας. Πέρα από την οξειδοαναγωγική χημεία, το NAD+ καταναλώνεται από σηματοδοτικά ένζυμα. Οι σιρτουίνες (SIRT1 έως SIRT7, NAD+-εξαρτώμενες δεακυλάσες τάξης III, με πρόσθετες ενζυμικές δραστηριότητες σε ορισμένα μέλη της οικογένειας) αποσπούν νικοτιναμίδη κατά την κατάλυση και ρυθμίζουν, μεταξύ άλλων, προγράμματα εξαρτώμενα από PGC-1alpha, FOXO και p53· η PARP1 χρησιμοποιεί NAD+ για πολυ-ADP-ριβοζυλίωση στην απόκριση σε βλάβη του DNA· τα εκτοένζυμα CD38 και CD157, καθώς και η SARM1, υδρολύουν το NAD+ και μειώνουν το κυτταρικό απόθεμα. Το απόθεμα αναπληρώνεται κυρίως μέσω της οδού επαναχρησιμοποίησης (NAMPT, NMNAT1 έως NMNAT3, με αφετηρία τη νικοτιναμίδη, το NR και το NMN) και de novo από τρυπτοφάνη μέσω της οδού της κινουρενίνης. Αυτή η διαμερισματοποίηση είναι ο λόγος για τον οποίο η βιβλιογραφία δεν εξισώνει την εξωκυττάρια χορήγηση NAD+ με άμεση αύξηση του ενδοκυττάριου αποθέματος.

Επίπεδο τεκμηρίωσης

Η μηχανιστική βάση είναι ευρεία: εργασίες in vitro και μοντέλα τρωκτικών περιγράφουν μείωση του NAD+ στους ιστούς που σχετίζεται με την ηλικία, καθώς και μεταβολικές επιδράσεις από την αύξηση του αποθέματος, για παράδειγμα μέσω αναστολής του CD38. Στους ανθρώπους, ωστόσο, τα ελεγχόμενα δεδομένα αφορούν κυρίως τους προδρόμους NR και NMN και όχι το ίδιο το NAD+· η μελέτη NADPARK ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη φάσης 1 με NR στη νόσο του Parkinson και, συνεπώς, σχεδιάστηκε για την ασφάλεια, τη σκοπιμότητα και την τεκμηρίωση αλληλεπίδρασης με τον στόχο, όχι για την κλινική αποτελεσματικότητα. Για συστηματικά χορηγούμενο NAD+ υπάρχει μία μικρή, ανοικτή πιλοτική διερεύνηση του μεταβολομικού προφίλ NAD+ σε πλάσμα και ούρα κατά τη διάρκεια εξάωρης έγχυσης, με πολύ μικρό δείγμα (οκτώ συμμετέχοντες στον βραχίονα έγχυσης, τρεις σε βραχίονα ελέγχου με φυσιολογικό ορό) και χωρίς τυφλοποίηση. Η μικρή ανοικτή πιλοτική εργασία εξετάζει μεταβολίτες πλάσματος και ούρων και δεν παρέχει αξιόπιστο γενικό χρόνο ημιζωής αποβολής χορηγούμενου NAD+ ή απόδειξη κλινικής αποτελεσματικότητας. Παραμένουν αδιευκρίνιστες η κυτταρική πρόσληψη και οι οδοί αποδόμησης του εξωκυττάριου NAD+, οι σχέσεις δόσης-απόκρισης και τα μακροχρόνια δεδομένα. Οι εξεταζόμενες πηγές δεν προσφέρουν δεδομένα κλινικών καταληκτικών σημείων φάσης 3 και δεν επιβεβαιώνουν άδεια κυκλοφορίας συγκεκριμένου προϊόντος. Η βιβλιογραφία για τους προδρόμους και για το NAD+ δεν είναι εναλλάξιμη.

Ερωτήσεις σχετικά με την ερευνητική τεκμηρίωση

Για ποιον σκοπό μελετάται το NAD+ στην έρευνα;

Το NAD+ μελετάται ως οξειδοαναγωγικός συμπαράγοντας και ως υπόστρωμα ενζύμων που καταναλώνουν NAD+, κυρίως στο πλαίσιο της μιτοχονδριακής λειτουργίας, του μεταβολισμού της γήρανσης, της απόκρισης σε βλάβη του DNA και της νευροεκφύλισης. Επαναλαμβανόμενο θέμα είναι η μείωση του αποθέματος NAD+ που σχετίζεται με την ηλικία και παρατηρείται σε μοντέλα ιστών, καθώς και το ερώτημα αν και πώς μπορεί να επηρεαστεί. Αυτά είναι μηχανιστικά ερωτήματα και δεν δηλώνουν κλινικό όφελος.

Ποια είναι η κατάσταση των τεκμηρίων για το NAD+;

Η προκλινική βιβλιογραφία είναι εκτενής, ενώ τα δεδομένα σε ανθρώπους είναι περιορισμένα και σε μεγάλο βαθμό έμμεσα: οι ελεγχόμενες μελέτες αφορούν κυρίως τους προδρόμους NR και NMN, όπως μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 1 με NR. Για το ίδιο το συστηματικά χορηγούμενο NAD+ υπάρχει ουσιαστικά μία μικρή, ανοικτή πιλοτική διερεύνηση του μεταβολομικού προφίλ πλάσματος και ούρων κατά τη διάρκεια έγχυσης. Δεν μπορούν να συναχθούν από αυτήν αξιόπιστα συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια και τα δεδομένα για τους προδρόμους δεν πρέπει να μεταφέρονται στο NAD+.

Πηγές

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (ανασκόπηση)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (ανασκόπηση)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171

Μηχανισμός δράσης

Το NAD+ είναι ο κεντρικός δέκτης ηλεκτρονίων του καταβολικού μεταβολισμού: στον οξειδοαναγωγικό κύκλο NAD+/NADH δέχεται αναγωγικά ισοδύναμα από τη γλυκόλυση, τη β-οξείδωση και τον κύκλο του κιτρικού οξέος και τα αποδίδει εκ νέου στο μιτοχονδριακό Σύμπλοκο I της αναπνευστικής αλυσίδας. Πέρα από την οξειδοαναγωγική χημεία, το NAD+ καταναλώνεται από σηματοδοτικά ένζυμα. Οι σιρτουίνες (SIRT1 έως SIRT7, NAD+-εξαρτώμενες δεακυλάσες τάξης III, με πρόσθετες ενζυμικές δραστηριότητες σε ορισμένα μέλη της οικογένειας) αποσπούν νικοτιναμίδη κατά την κατάλυση και ρυθμίζουν, μεταξύ άλλων, προγράμματα εξαρτώμενα από PGC-1alpha, FOXO και p53· η PARP1 χρησιμοποιεί NAD+ για πολυ-ADP-ριβοζυλίωση στην απόκριση σε βλάβη του DNA· τα εκτοένζυμα CD38 και CD157, καθώς και η SARM1, υδρολύουν το NAD+ και μειώνουν το κυτταρικό απόθεμα. Το απόθεμα αναπληρώνεται κυρίως μέσω της οδού επαναχρησιμοποίησης (NAMPT, NMNAT1 έως NMNAT3, με αφετηρία τη νικοτιναμίδη, το NR και το NMN) και de novo από τρυπτοφάνη μέσω της οδού της κινουρενίνης. Αυτή η διαμερισματοποίηση είναι ο λόγος για τον οποίο η βιβλιογραφία δεν εξισώνει την εξωκυττάρια χορήγηση NAD+ με άμεση αύξηση του ενδοκυττάριου αποθέματος.

Επίπεδο τεκμηρίωσης

Η μηχανιστική βάση είναι ευρεία: εργασίες in vitro και μοντέλα τρωκτικών περιγράφουν μείωση του NAD+ στους ιστούς που σχετίζεται με την ηλικία, καθώς και μεταβολικές επιδράσεις από την αύξηση του αποθέματος, για παράδειγμα μέσω αναστολής του CD38. Στους ανθρώπους, ωστόσο, τα ελεγχόμενα δεδομένα αφορούν κυρίως τους προδρόμους NR και NMN και όχι το ίδιο το NAD+· η μελέτη NADPARK ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη φάσης 1 με NR στη νόσο του Parkinson και, συνεπώς, σχεδιάστηκε για την ασφάλεια, τη σκοπιμότητα και την τεκμηρίωση αλληλεπίδρασης με τον στόχο, όχι για την κλινική αποτελεσματικότητα. Για συστηματικά χορηγούμενο NAD+ υπάρχει μία μικρή, ανοικτή πιλοτική διερεύνηση του μεταβολομικού προφίλ NAD+ σε πλάσμα και ούρα κατά τη διάρκεια εξάωρης έγχυσης, με πολύ μικρό δείγμα (οκτώ συμμετέχοντες στον βραχίονα έγχυσης, τρεις σε βραχίονα ελέγχου με φυσιολογικό ορό) και χωρίς τυφλοποίηση. Η μικρή ανοικτή πιλοτική εργασία εξετάζει μεταβολίτες πλάσματος και ούρων και δεν παρέχει αξιόπιστο γενικό χρόνο ημιζωής αποβολής χορηγούμενου NAD+ ή απόδειξη κλινικής αποτελεσματικότητας. Παραμένουν αδιευκρίνιστες η κυτταρική πρόσληψη και οι οδοί αποδόμησης του εξωκυττάριου NAD+, οι σχέσεις δόσης-απόκρισης και τα μακροχρόνια δεδομένα. Οι εξεταζόμενες πηγές δεν προσφέρουν δεδομένα κλινικών καταληκτικών σημείων φάσης 3 και δεν επιβεβαιώνουν άδεια κυκλοφορίας συγκεκριμένου προϊόντος. Η βιβλιογραφία για τους προδρόμους και για το NAD+ δεν είναι εναλλάξιμη.

Ερωτήσεις σχετικά με την ερευνητική τεκμηρίωση

Για ποιον σκοπό μελετάται το NAD+ στην έρευνα;

Το NAD+ μελετάται ως οξειδοαναγωγικός συμπαράγοντας και ως υπόστρωμα ενζύμων που καταναλώνουν NAD+, κυρίως στο πλαίσιο της μιτοχονδριακής λειτουργίας, του μεταβολισμού της γήρανσης, της απόκρισης σε βλάβη του DNA και της νευροεκφύλισης. Επαναλαμβανόμενο θέμα είναι η μείωση του αποθέματος NAD+ που σχετίζεται με την ηλικία και παρατηρείται σε μοντέλα ιστών, καθώς και το ερώτημα αν και πώς μπορεί να επηρεαστεί. Αυτά είναι μηχανιστικά ερωτήματα και δεν δηλώνουν κλινικό όφελος.

Ποια είναι η κατάσταση των τεκμηρίων για το NAD+;

Η προκλινική βιβλιογραφία είναι εκτενής, ενώ τα δεδομένα σε ανθρώπους είναι περιορισμένα και σε μεγάλο βαθμό έμμεσα: οι ελεγχόμενες μελέτες αφορούν κυρίως τους προδρόμους NR και NMN, όπως μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 1 με NR. Για το ίδιο το συστηματικά χορηγούμενο NAD+ υπάρχει ουσιαστικά μία μικρή, ανοικτή πιλοτική διερεύνηση του μεταβολομικού προφίλ πλάσματος και ούρων κατά τη διάρκεια έγχυσης. Δεν μπορούν να συναχθούν από αυτήν αξιόπιστα συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια και τα δεδομένα για τους προδρόμους δεν πρέπει να μεταφέρονται στο NAD+.

Πηγές

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (ανασκόπηση)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (ανασκόπηση)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171