Mecanismo de acción

VIP se une a VPAC1 y VPAC2 y estimula la adenilato ciclasa. Nicole y colaboradores examinaron en 2000 la importancia de su estructura sustituyendo por alanina cada una de las 28 posiciones y utilizando membranas de células con receptores humanos recombinantes. En 14 posiciones, la sustitución elevó más de diez veces la constante de unión o la EC50 para VPAC1. El modelo estructural describe una hélice alfa central desde Val5 hasta Asn24, con extremos desordenados. Los resultados fueron parecidos entre receptores, salvo en las posiciones 11, 22 y 28; su sustitución conjunta produjo [Ala11,22,28]VIP, descrito como el primer agonista de alta selectividad para VPAC1. La farmacocinética procede de un estudio humano pequeño: Domschke y colaboradores realizaron en 1978 infusiones intravenosas escalonadas de 30 minutos en cuatro voluntarios sanos. Al terminar, la concentración plasmática descendió con cinética de primer orden y una semivida media de desaparición cercana a un minuto. El aclaramiento metabólico aparente fue de unos 9 ml/kg/min y el volumen aparente de distribución, de unos 14 ml/kg. Los autores consideraron que los resultados no respaldaban un papel del VIP como hormona circulante en condiciones fisiológicas. La breve permanencia ayuda a comprender la diferencia entre las vías de los preparados estudiados: la combinación autorizada utiliza administración local en el cuerpo cavernoso, mientras que el programa intravenoso para COVID-19 empleó infusiones prolongadas durante tres días consecutivos.

Estado de la evidencia

La clasificación reguladora de este perfil se refiere exclusivamente a una combinación fija. La Medicines Control Agency británica autorizó aviptadil con fentolamina como Invicorp en octubre de 2000, según la revisión de Keijzers (2001). En 2017, el Scottish Medicines Consortium evaluó su uso restringido dentro del NHS Scotland para el tratamiento sintomático de la disfunción eréctil en hombres adultos de origen neurógeno, vascular, psicógeno o mixto. El registro noruego vigente identifica Invicorp como combinación de aviptadil y fentolamina. Ese estatus corresponde al medicamento intracavernoso, no a VIP aislado ni a otras vías o indicaciones. Las fuentes de investigación no establecen una autorización de un producto de investigación concreto. TESICO, o ACTIV-3b (NCT04843761), comparó aviptadil intravenoso con placebo en insuficiencia respiratoria hipoxémica asociada a COVID-19. En los 461 participantes del análisis modificado por intención de tratar no hubo diferencia significativa en el criterio principal de seis categorías al día 90: odds ratio 1,11, intervalo de confianza del 95 % de 0,80 a 1,55 y p = 0,54. La mortalidad a 90 días fue del 38 % frente al 36 %, con razón de riesgos instantáneos de 1,04, intervalo de 0,77 a 1,41 y p = 0,78. En mayo de 2022, el comité independiente recomendó detener la parte de aviptadil por futilidad (Brown y colaboradores, 2023). Faltan datos controlados de otras aplicaciones sistémicas y una caracterización farmacocinética sólida más allá del pequeño estudio de 1978. Estos resultados se obtuvieron con preparados farmacéuticos en condiciones controladas y no acreditan la eficacia ni la seguridad de material de investigación.

Preguntas sobre el estado de la investigación

¿VIP está autorizado como medicamento?

La documentación de Invicorp corresponde a una combinación fija de aviptadil y fentolamina. La autorización británica histórica y el registro noruego vigente identifican ese medicamento intracavernoso, no un producto de VIP aislado. Ese estatus no se traslada a otras preparaciones, vías o indicaciones. El ensayo intravenoso TESICO para COVID-19 no mostró beneficio significativo frente a placebo; su resultado tampoco constituye una comprobación global de registros farmacéuticos.

¿Qué significa la semivida tan breve del VIP?

En el estudio de Domschke y colaboradores de 1978, la concentración plasmática descendió tras la infusión intravenosa con una semivida media de desaparición de aproximadamente un minuto. Participaron solo cuatro voluntarios. La rápida desaparición de la sangre explica que los preparados clínicamente estudiados utilizasen administración local o infusiones prolongadas. Los resultados dependen mucho de la vía experimental, y una muestra tan pequeña no permite generalizar la farmacocinética a todos los contextos.

Fuentes

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (revisión; aviptadil y autorización británica de octubre de 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/mesilato de fentolamina (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. DMP noruego: Invicorp, MT 13-9854, registro vigente del medicamento

Mecanismo de acción

VIP se une a VPAC1 y VPAC2 y estimula la adenilato ciclasa. Nicole y colaboradores examinaron en 2000 la importancia de su estructura sustituyendo por alanina cada una de las 28 posiciones y utilizando membranas de células con receptores humanos recombinantes. En 14 posiciones, la sustitución elevó más de diez veces la constante de unión o la EC50 para VPAC1. El modelo estructural describe una hélice alfa central desde Val5 hasta Asn24, con extremos desordenados. Los resultados fueron parecidos entre receptores, salvo en las posiciones 11, 22 y 28; su sustitución conjunta produjo [Ala11,22,28]VIP, descrito como el primer agonista de alta selectividad para VPAC1. La farmacocinética procede de un estudio humano pequeño: Domschke y colaboradores realizaron en 1978 infusiones intravenosas escalonadas de 30 minutos en cuatro voluntarios sanos. Al terminar, la concentración plasmática descendió con cinética de primer orden y una semivida media de desaparición cercana a un minuto. El aclaramiento metabólico aparente fue de unos 9 ml/kg/min y el volumen aparente de distribución, de unos 14 ml/kg. Los autores consideraron que los resultados no respaldaban un papel del VIP como hormona circulante en condiciones fisiológicas. La breve permanencia ayuda a comprender la diferencia entre las vías de los preparados estudiados: la combinación autorizada utiliza administración local en el cuerpo cavernoso, mientras que el programa intravenoso para COVID-19 empleó infusiones prolongadas durante tres días consecutivos.

Estado de la evidencia

La clasificación reguladora de este perfil se refiere exclusivamente a una combinación fija. La Medicines Control Agency británica autorizó aviptadil con fentolamina como Invicorp en octubre de 2000, según la revisión de Keijzers (2001). En 2017, el Scottish Medicines Consortium evaluó su uso restringido dentro del NHS Scotland para el tratamiento sintomático de la disfunción eréctil en hombres adultos de origen neurógeno, vascular, psicógeno o mixto. El registro noruego vigente identifica Invicorp como combinación de aviptadil y fentolamina. Ese estatus corresponde al medicamento intracavernoso, no a VIP aislado ni a otras vías o indicaciones. Las fuentes de investigación no establecen una autorización de un producto de investigación concreto. TESICO, o ACTIV-3b (NCT04843761), comparó aviptadil intravenoso con placebo en insuficiencia respiratoria hipoxémica asociada a COVID-19. En los 461 participantes del análisis modificado por intención de tratar no hubo diferencia significativa en el criterio principal de seis categorías al día 90: odds ratio 1,11, intervalo de confianza del 95 % de 0,80 a 1,55 y p = 0,54. La mortalidad a 90 días fue del 38 % frente al 36 %, con razón de riesgos instantáneos de 1,04, intervalo de 0,77 a 1,41 y p = 0,78. En mayo de 2022, el comité independiente recomendó detener la parte de aviptadil por futilidad (Brown y colaboradores, 2023). Faltan datos controlados de otras aplicaciones sistémicas y una caracterización farmacocinética sólida más allá del pequeño estudio de 1978. Estos resultados se obtuvieron con preparados farmacéuticos en condiciones controladas y no acreditan la eficacia ni la seguridad de material de investigación.

Preguntas sobre el estado de la investigación

¿VIP está autorizado como medicamento?

La documentación de Invicorp corresponde a una combinación fija de aviptadil y fentolamina. La autorización británica histórica y el registro noruego vigente identifican ese medicamento intracavernoso, no un producto de VIP aislado. Ese estatus no se traslada a otras preparaciones, vías o indicaciones. El ensayo intravenoso TESICO para COVID-19 no mostró beneficio significativo frente a placebo; su resultado tampoco constituye una comprobación global de registros farmacéuticos.

¿Qué significa la semivida tan breve del VIP?

En el estudio de Domschke y colaboradores de 1978, la concentración plasmática descendió tras la infusión intravenosa con una semivida media de desaparición de aproximadamente un minuto. Participaron solo cuatro voluntarios. La rápida desaparición de la sangre explica que los preparados clínicamente estudiados utilizasen administración local o infusiones prolongadas. Los resultados dependen mucho de la vía experimental, y una muestra tan pequeña no permite generalizar la farmacocinética a todos los contextos.

Fuentes

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (revisión; aviptadil y autorización británica de octubre de 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/mesilato de fentolamina (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. DMP noruego: Invicorp, MT 13-9854, registro vigente del medicamento