Toimemehhanism

Melanotaan I on melanokortiini-1 retseptori (MC1R) agonist naha melanotsüütidel. Retseptori aktiveerimine stimuleerib cAMP/PKA kaskaadi ja transkriptsioonifaktorit MITF, suurendades türosinaasi ja tumeda, fotokaitseva pigmendi eumelaniini sünteesi; ülevaateartiklid võtavad kokku melanokortiini retseptorite ja nende sünteetiliste analoogide farmakoloogia (Hadley ja Dorr, 2006). See MC1R toime ei piirdu üldise nahatooniga: vastavalt USA ravimiinfole võib litsentsitud implantaat põhjustada üldistunud naha pigmentatsiooni suurenemist ning olemasolevate neevuste ja tedretähnide tumenemist. Võrreldes loodusliku α-MSH-ga suurendavad kaks asendust (norleutsiin positsioonis 4 ja D-fenüülalaniin positsioonis 7) retseptori toimejõudu ja vastupidavust ensümaatilisele lagunemisele (Hadley ja Dorr, 2006); esimeses kliinilises kirjelduses tekitas nahaalune manustamine mõõdetava nahatumenemise ilma UV-kiirguseta kui esilekutsuvast stiimulist, kusjuures kõik osalejad kasutasid uuringu ajal tugevat päikesekaitsekreemi (Levine jt, 1991). Erinevalt tsüklilisest Melanotaan II-st, mis aktiveerib mitteselektiivselt ka tsentraalset MC3R ja MC4R signaliseerimist, jääb Melanotaan I struktuurselt lähedaseks lineaarsele α-MSH-le (Hadley ja Dorr, 2006; Langan jt, 2010); kolme vabatahtlikuga farmakokineetikauuringus kirjeldati kõrvaltoimetena aeg-ajalt esinevat seedehäiret ja näo punetust (Ugwu jt, 1997). Farmakokineetiliselt näitas nahaalune süst täielikku biosaadavust, suukaudse manustamise järel ei olnud plasmatasemed tuvastatavad ning beeta-faasi poolväärtusaeg oli 0,8 kuni 1,7 tundi (Ugwu jt, 1997). Need farmakokineetilised tähelepanekud puudutavad kolmel vabatahtlikul uuritud lahust, mitte Scenesse vabanemisomadusi. Litsentsitud ravim on nahaalune implantaat; selle koostist ja manustamisprofiili ei tohi samastada uurimisviaaliga.

Tõenduse seis

Varasemad inimandmed pärinevad Arizona ülikoolist: randomiseeritud, platseebokontrolliga, topeltpimes uuringus 28 terve valge mehega ilmnes pärast korduvat nahaalust manustamist oluline nahatumenemine nii halvasti päevituvates nahatüüpides (I/II) kui ka hästi päevituvates nahatüüpides (III/IV). Pigmentatsioon saavutas haripunkti üks kuni kolm nädalat pärast ravi lõppu, samas platseebo tumenemist ei põhjustanud (Levine jt, 1991). Eraldi farmakokineetikauuringus kolme vabatahtlikuga teatati täielikust nahaalusest biosaadavusest ja uuritud lahuse beeta-faasi poolväärtusajast 0,8 kuni 1,7 tundi (Ugwu jt, 1997). Need lahuse mõõtmised ei ole implantaadi vabanemise parameetrid. INN-i afamelanotiidina töötati aine hiljem välja nahaaluse implantaadina: kahes mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebokontrolliga 3. faasi uuringus 74 Euroopa ja 94 USA patsiendiga, kellel oli erütropoeetiline protoporfüüria (EPP), leiti pikem valutuaeg otseses päikesevalguses. Mediaanid olid 69,4 versus 40,8 tundi kuue kuu jooksul USA uuringus ning 6,0 versus 0,8 tundi üheksa kuu jooksul Euroopa uuringus; viimane teatas ka vähematest fototoksilistest reaktsioonidest (Langendonk jt, 2015). Scenesse sai ELi müügiloa erandlike asjaolude korral 22. detsembril 2014, peegeldades puudulikku tõendusmaterjali selle haruldase haiguse puhul; FDA heakskiit järgnes 8. oktoobril 2019 (NDA 210797). EMA EPAR osutab fototoksilisuse ennetamisele täiskasvanutel, kellel on EPP, samas viidatud 2019. aasta FDA dokument puudutab suurenenud valuvaba valgusekokkupuudet täiskasvanutel, kellel on EPP. Need allikad puudutavad nimetatud implantaati selles kliinilises kontekstis: need ei tõesta ei kosmeetilise päevitumise luba ega regulatiivset staatust kõikides maailma piirkondades. Implantaadi ravimiinfo käsitleb ka ülitundlikkust ja pigmentatsioonimuutusi, sealhulgas olemasolevate neevuste tumenemist, koos sellega seotud jälgimisnõuetega. Langan jt (2010) dermatoloogiline ülevaade käsitleb nõelte jagamist, ebaselget puhtust ja kiiresti tumenevaid neevusi reguleerimata Melanotaan I/II toodete kasutamisel, mis võib raskendada pigmenteerunud moodustiste hindamist. Ei implantaadi tõhusust ja ohutust ega selle kvaliteeti ja vabanemisomadusi ei saa üle kanda suvalistele Melanotaan I uurimisviaalidele.

Küsimused uurimistöö kohta

Mille jaoks on Melanotaan I-d uuringutes uuritud?

Melanotaan I-d uuriti algselt pigmentatsiooniainena: platseebokontrolliga uuringus tervete meestega uuriti nahatumenemist ilma UV-kokkupuuteta ning väikeses farmakokineetikauuringus kirjeldati nahaalust lahust. INN-i afamelanotiidina katsetati ainet hiljem implantaadina 3. faasi EPP uuringutes, milles uuriti valuvaba valgusekokkupuudet ja fototoksilisi reaktsioone. Mehhanistlikud uuringud käsitlevad ka MC1R vahendatud pigmentatsiooni ja fotokaitset. Lahuseuuringud ja implantaadiuuringud puudutavad erinevaid preparaate.

Kas Melanotaan I on ravimina heaks kiidetud?

Nimetatud afamelanotiidi implantaat Scenesse sai ELi loa 2014. aasta detsembris erandlike asjaolude korral ning FDA heakskiidu 2019. aasta oktoobris. EMA allikas puudutab fototoksilisuse ennetamist täiskasvanutel, kellel on EPP; viidatud FDA dokument puudutab suurenenud valuvaba valgusekokkupuudet täiskasvanutel, kellel on EPP. Need kanded ei tõesta kosmeetilise päevitumise luba ega määra staatust kõikides maailma piirkondades. Need ei hõlma ka suvalisi uurimisviaale ega tõesta samaväärsust implantaadi tõhususe, ohutuse, kvaliteedi või vabanemisprofiiliga.

Allikad

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan jt, Br J Dermatol 2010, dermatoloogiline ülevaade reguleerimata melanotaani toodetestDOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA: Scenesse heakskiidukiri, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse (EPAR)

Toimemehhanism

Melanotaan I on melanokortiini-1 retseptori (MC1R) agonist naha melanotsüütidel. Retseptori aktiveerimine stimuleerib cAMP/PKA kaskaadi ja transkriptsioonifaktorit MITF, suurendades türosinaasi ja tumeda, fotokaitseva pigmendi eumelaniini sünteesi; ülevaateartiklid võtavad kokku melanokortiini retseptorite ja nende sünteetiliste analoogide farmakoloogia (Hadley ja Dorr, 2006). See MC1R toime ei piirdu üldise nahatooniga: vastavalt USA ravimiinfole võib litsentsitud implantaat põhjustada üldistunud naha pigmentatsiooni suurenemist ning olemasolevate neevuste ja tedretähnide tumenemist. Võrreldes loodusliku α-MSH-ga suurendavad kaks asendust (norleutsiin positsioonis 4 ja D-fenüülalaniin positsioonis 7) retseptori toimejõudu ja vastupidavust ensümaatilisele lagunemisele (Hadley ja Dorr, 2006); esimeses kliinilises kirjelduses tekitas nahaalune manustamine mõõdetava nahatumenemise ilma UV-kiirguseta kui esilekutsuvast stiimulist, kusjuures kõik osalejad kasutasid uuringu ajal tugevat päikesekaitsekreemi (Levine jt, 1991). Erinevalt tsüklilisest Melanotaan II-st, mis aktiveerib mitteselektiivselt ka tsentraalset MC3R ja MC4R signaliseerimist, jääb Melanotaan I struktuurselt lähedaseks lineaarsele α-MSH-le (Hadley ja Dorr, 2006; Langan jt, 2010); kolme vabatahtlikuga farmakokineetikauuringus kirjeldati kõrvaltoimetena aeg-ajalt esinevat seedehäiret ja näo punetust (Ugwu jt, 1997). Farmakokineetiliselt näitas nahaalune süst täielikku biosaadavust, suukaudse manustamise järel ei olnud plasmatasemed tuvastatavad ning beeta-faasi poolväärtusaeg oli 0,8 kuni 1,7 tundi (Ugwu jt, 1997). Need farmakokineetilised tähelepanekud puudutavad kolmel vabatahtlikul uuritud lahust, mitte Scenesse vabanemisomadusi. Litsentsitud ravim on nahaalune implantaat; selle koostist ja manustamisprofiili ei tohi samastada uurimisviaaliga.

Tõenduse seis

Varasemad inimandmed pärinevad Arizona ülikoolist: randomiseeritud, platseebokontrolliga, topeltpimes uuringus 28 terve valge mehega ilmnes pärast korduvat nahaalust manustamist oluline nahatumenemine nii halvasti päevituvates nahatüüpides (I/II) kui ka hästi päevituvates nahatüüpides (III/IV). Pigmentatsioon saavutas haripunkti üks kuni kolm nädalat pärast ravi lõppu, samas platseebo tumenemist ei põhjustanud (Levine jt, 1991). Eraldi farmakokineetikauuringus kolme vabatahtlikuga teatati täielikust nahaalusest biosaadavusest ja uuritud lahuse beeta-faasi poolväärtusajast 0,8 kuni 1,7 tundi (Ugwu jt, 1997). Need lahuse mõõtmised ei ole implantaadi vabanemise parameetrid. INN-i afamelanotiidina töötati aine hiljem välja nahaaluse implantaadina: kahes mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebokontrolliga 3. faasi uuringus 74 Euroopa ja 94 USA patsiendiga, kellel oli erütropoeetiline protoporfüüria (EPP), leiti pikem valutuaeg otseses päikesevalguses. Mediaanid olid 69,4 versus 40,8 tundi kuue kuu jooksul USA uuringus ning 6,0 versus 0,8 tundi üheksa kuu jooksul Euroopa uuringus; viimane teatas ka vähematest fototoksilistest reaktsioonidest (Langendonk jt, 2015). Scenesse sai ELi müügiloa erandlike asjaolude korral 22. detsembril 2014, peegeldades puudulikku tõendusmaterjali selle haruldase haiguse puhul; FDA heakskiit järgnes 8. oktoobril 2019 (NDA 210797). EMA EPAR osutab fototoksilisuse ennetamisele täiskasvanutel, kellel on EPP, samas viidatud 2019. aasta FDA dokument puudutab suurenenud valuvaba valgusekokkupuudet täiskasvanutel, kellel on EPP. Need allikad puudutavad nimetatud implantaati selles kliinilises kontekstis: need ei tõesta ei kosmeetilise päevitumise luba ega regulatiivset staatust kõikides maailma piirkondades. Implantaadi ravimiinfo käsitleb ka ülitundlikkust ja pigmentatsioonimuutusi, sealhulgas olemasolevate neevuste tumenemist, koos sellega seotud jälgimisnõuetega. Langan jt (2010) dermatoloogiline ülevaade käsitleb nõelte jagamist, ebaselget puhtust ja kiiresti tumenevaid neevusi reguleerimata Melanotaan I/II toodete kasutamisel, mis võib raskendada pigmenteerunud moodustiste hindamist. Ei implantaadi tõhusust ja ohutust ega selle kvaliteeti ja vabanemisomadusi ei saa üle kanda suvalistele Melanotaan I uurimisviaalidele.

Küsimused uurimistöö kohta

Mille jaoks on Melanotaan I-d uuringutes uuritud?

Melanotaan I-d uuriti algselt pigmentatsiooniainena: platseebokontrolliga uuringus tervete meestega uuriti nahatumenemist ilma UV-kokkupuuteta ning väikeses farmakokineetikauuringus kirjeldati nahaalust lahust. INN-i afamelanotiidina katsetati ainet hiljem implantaadina 3. faasi EPP uuringutes, milles uuriti valuvaba valgusekokkupuudet ja fototoksilisi reaktsioone. Mehhanistlikud uuringud käsitlevad ka MC1R vahendatud pigmentatsiooni ja fotokaitset. Lahuseuuringud ja implantaadiuuringud puudutavad erinevaid preparaate.

Kas Melanotaan I on ravimina heaks kiidetud?

Nimetatud afamelanotiidi implantaat Scenesse sai ELi loa 2014. aasta detsembris erandlike asjaolude korral ning FDA heakskiidu 2019. aasta oktoobris. EMA allikas puudutab fototoksilisuse ennetamist täiskasvanutel, kellel on EPP; viidatud FDA dokument puudutab suurenenud valuvaba valgusekokkupuudet täiskasvanutel, kellel on EPP. Need kanded ei tõesta kosmeetilise päevitumise luba ega määra staatust kõikides maailma piirkondades. Need ei hõlma ka suvalisi uurimisviaale ega tõesta samaväärsust implantaadi tõhususe, ohutuse, kvaliteedi või vabanemisprofiiliga.

Allikad

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan jt, Br J Dermatol 2010, dermatoloogiline ülevaade reguleerimata melanotaani toodetestDOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA: Scenesse heakskiidukiri, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse (EPAR)