Toimemehhanism

Bremelanotiid on melanokortiini retseptorite perekonna mitteselektiivne agonist. Vastavalt USA kasutusjuhendile (Vyleesi USPI, jaotis 12.1) aktiveerib see mitut retseptori alamtüüpi tugevusjärjekorras MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, kusjuures terapeutilistes kontsentratsioonides on kõige olulisem seondumine MC1R-i ja MC4R-iga. MC4R-i ekspresseerivaid neurone on kesknärvisüsteemi paljudes piirkondades ning MC4R aktiveerumist peetakse võimalikuks mehhanismiks täheldatud mõjule seksuaalihale; kasutusjuhend märgib siiski selgelt, et mehhanism, mille kaudu aine HSDD sümptomeid leevendab, ei ole teada. MC1R aktiveerumine melanotsüütides selgitab uuringutes täheldatud fokaalset hüperpigmentatsiooni. Farmakokineetikas kirjeldab kasutusjuhend (jaotis 12.3) pärast ühekordset nahaalust annust terminaalset poolväärtusaega umbes 2,7 tundi (vahemik 1,9 kuni 4,0 tundi), kliirensi 6,5 l/h ja jaotusruumala umbes 25 l; molekul laguneb tsüklilise peptiidi amiidsidemete hüdrolüüsi teel.

Tõenduse seis

Bremelanotiid arendati välja ametlikus kliinilises programmis kuni heakskiiduni. Aluseks olid kaks identset randomiseeritud, topeltpimeda, platseebokontrolliga 3. faasi uuringut programmis RECONNECT (NCT02333071 ja NCT02338960; Kingsberg et al., 2019), kuhu kuulus kokku 1 267 randomiseeritud premenopausaalset naist HSDD-ga (635 aktiivravi, 632 platseebo) 24 nädala pikkuses topeltpimedas faasis ja 52 nädala pikkuses avatud jätkufaasis (Simon et al., 2019). Mõlemad kaasesmased tulemusnäitajad saavutati mõlemas uuringus statistiliselt oluliselt, kuid keskmised mõjud olid mõõdukad: FSFI iha skoor (skaala 1,2 kuni 6,0) tõusis aktiivravi ajal keskmiselt 0,5 ja 0,6 punkti võrra, platseebo korral 0,2 punkti, ning FSDS-DAO Q13 distressi skoor (skaala 0 kuni 4) langes 0,7 punkti, platseebo korral 0,4 punkti. Iiveldus oli kõige sagedasem kõrvaltoime: 40 protsenti versus 1,3 protsenti platseebo rühmas; kasutusjuhend kirjeldab lisaks mööduvat vererõhu tõusu pärast iga annust ning loetleb kontraindikatsioonidena kontrollimata hüpertensiooni ja teadaoleva südame-veresoonkonnahaiguse. FDA heakskiit (NDA 210557, 21. juuni 2019) kehtib üksnes omandatud, generaliseerunud HSDD korral premenopausaalsetel naistel ning Drugs@FDA andmetel kuulub see praegu Cosette Pharmaceuticalsile. Kõik need andmed pärinevad valmistoodetud ravimist kontrollitud uuringutingimustes; neid ei saa üle kanda teistele kasutuskontekstidele, teistele populatsioonidele ega reguleerimata uurimismaterjalile.

Küsimused uurimistöö kohta

Mille jaoks PT-141 (bremelanotiid) kliiniliselt uuriti?

Bremelanotiidi katsetati programmis RECONNECT kahes identse platseebokontrolliga 3. faasi uuringus premenopausaalsetel naistel, kellel oli omandatud, generaliseerunud hüpoaktiivse seksuaaliha häire (HSDD), kasutades kummaski uuringus nahaalust isemanustamist vastavalt vajadusele enne kavandatud seksuaalaktiivsust. Selle alusel andis FDA 2019. aastal heakskiidu Vyleesi nime all. Heakskiit ei kehti selgelt menopausijärgsetele naistele ega meestele ning ei ole mõeldud seksuaalse soorituse parandamiseks. Lisaks kasutatakse ainet teadustöös vahendina melanokortiini retseptorite, eelkõige MC4R-i uurimiseks kesknärvisüsteemis.

Milline on PT-141 uuringute seis?

Kahe lõpetatud 3. faasi uuringu, 52 nädala pikkuse avatud jätkuuuringu ja FDA heakskiidu korral on tõendusbaas selle klassi peptiidi kohta suhteliselt lai. Samas olid keskmised efekti suurused võtmeuuringutes mõõdukad ning iiveldus esines 40 protsendil ravitud osalejatest. Meestel katsetati bremelanotiidi varasemas intranasaalse kasutuse programmis erektsioonihäirete korral randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringutes (näiteks Safarinejad ja Hosseini, 2008); see programm katkestati, osaliselt vererõhu tõusu tõttu, ega viinud kunagi heakskiiduni. Seetõttu puudub meestele müügiluba ning Vyleesi heakskiit on regulatiivne väide kitsalt määratletud näidustuse ja populatsiooni kohta; andmeid ei saa üle kanda teistele kasutuskontekstidele ega reguleerimata uurimismaterjalile.

Allikad

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, 3. faas)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (avatud jätkuuuring)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA heakskiidu dokumendid, NDA 210557 (Vyleesi, 21.06.2019)
4. Vyleesi, USA kasutusjuhend (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (melanokortiini uurimislugu käsitlev ülevaade)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranasaalne uuring meestel erektsioonihäirega)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Toimemehhanism

Bremelanotiid on melanokortiini retseptorite perekonna mitteselektiivne agonist. Vastavalt USA kasutusjuhendile (Vyleesi USPI, jaotis 12.1) aktiveerib see mitut retseptori alamtüüpi tugevusjärjekorras MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, kusjuures terapeutilistes kontsentratsioonides on kõige olulisem seondumine MC1R-i ja MC4R-iga. MC4R-i ekspresseerivaid neurone on kesknärvisüsteemi paljudes piirkondades ning MC4R aktiveerumist peetakse võimalikuks mehhanismiks täheldatud mõjule seksuaalihale; kasutusjuhend märgib siiski selgelt, et mehhanism, mille kaudu aine HSDD sümptomeid leevendab, ei ole teada. MC1R aktiveerumine melanotsüütides selgitab uuringutes täheldatud fokaalset hüperpigmentatsiooni. Farmakokineetikas kirjeldab kasutusjuhend (jaotis 12.3) pärast ühekordset nahaalust annust terminaalset poolväärtusaega umbes 2,7 tundi (vahemik 1,9 kuni 4,0 tundi), kliirensi 6,5 l/h ja jaotusruumala umbes 25 l; molekul laguneb tsüklilise peptiidi amiidsidemete hüdrolüüsi teel.

Tõenduse seis

Bremelanotiid arendati välja ametlikus kliinilises programmis kuni heakskiiduni. Aluseks olid kaks identset randomiseeritud, topeltpimeda, platseebokontrolliga 3. faasi uuringut programmis RECONNECT (NCT02333071 ja NCT02338960; Kingsberg et al., 2019), kuhu kuulus kokku 1 267 randomiseeritud premenopausaalset naist HSDD-ga (635 aktiivravi, 632 platseebo) 24 nädala pikkuses topeltpimedas faasis ja 52 nädala pikkuses avatud jätkufaasis (Simon et al., 2019). Mõlemad kaasesmased tulemusnäitajad saavutati mõlemas uuringus statistiliselt oluliselt, kuid keskmised mõjud olid mõõdukad: FSFI iha skoor (skaala 1,2 kuni 6,0) tõusis aktiivravi ajal keskmiselt 0,5 ja 0,6 punkti võrra, platseebo korral 0,2 punkti, ning FSDS-DAO Q13 distressi skoor (skaala 0 kuni 4) langes 0,7 punkti, platseebo korral 0,4 punkti. Iiveldus oli kõige sagedasem kõrvaltoime: 40 protsenti versus 1,3 protsenti platseebo rühmas; kasutusjuhend kirjeldab lisaks mööduvat vererõhu tõusu pärast iga annust ning loetleb kontraindikatsioonidena kontrollimata hüpertensiooni ja teadaoleva südame-veresoonkonnahaiguse. FDA heakskiit (NDA 210557, 21. juuni 2019) kehtib üksnes omandatud, generaliseerunud HSDD korral premenopausaalsetel naistel ning Drugs@FDA andmetel kuulub see praegu Cosette Pharmaceuticalsile. Kõik need andmed pärinevad valmistoodetud ravimist kontrollitud uuringutingimustes; neid ei saa üle kanda teistele kasutuskontekstidele, teistele populatsioonidele ega reguleerimata uurimismaterjalile.

Küsimused uurimistöö kohta

Mille jaoks PT-141 (bremelanotiid) kliiniliselt uuriti?

Bremelanotiidi katsetati programmis RECONNECT kahes identse platseebokontrolliga 3. faasi uuringus premenopausaalsetel naistel, kellel oli omandatud, generaliseerunud hüpoaktiivse seksuaaliha häire (HSDD), kasutades kummaski uuringus nahaalust isemanustamist vastavalt vajadusele enne kavandatud seksuaalaktiivsust. Selle alusel andis FDA 2019. aastal heakskiidu Vyleesi nime all. Heakskiit ei kehti selgelt menopausijärgsetele naistele ega meestele ning ei ole mõeldud seksuaalse soorituse parandamiseks. Lisaks kasutatakse ainet teadustöös vahendina melanokortiini retseptorite, eelkõige MC4R-i uurimiseks kesknärvisüsteemis.

Milline on PT-141 uuringute seis?

Kahe lõpetatud 3. faasi uuringu, 52 nädala pikkuse avatud jätkuuuringu ja FDA heakskiidu korral on tõendusbaas selle klassi peptiidi kohta suhteliselt lai. Samas olid keskmised efekti suurused võtmeuuringutes mõõdukad ning iiveldus esines 40 protsendil ravitud osalejatest. Meestel katsetati bremelanotiidi varasemas intranasaalse kasutuse programmis erektsioonihäirete korral randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringutes (näiteks Safarinejad ja Hosseini, 2008); see programm katkestati, osaliselt vererõhu tõusu tõttu, ega viinud kunagi heakskiiduni. Seetõttu puudub meestele müügiluba ning Vyleesi heakskiit on regulatiivne väide kitsalt määratletud näidustuse ja populatsiooni kohta; andmeid ei saa üle kanda teistele kasutuskontekstidele ega reguleerimata uurimismaterjalile.

Allikad

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, 3. faas)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (avatud jätkuuuring)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA heakskiidu dokumendid, NDA 210557 (Vyleesi, 21.06.2019)
4. Vyleesi, USA kasutusjuhend (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (melanokortiini uurimislugu käsitlev ülevaade)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranasaalne uuring meestel erektsioonihäirega)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919