Toimemehhanism

VIP seondub kahe G-valguga seotud retseptoriga VPAC1 ja VPAC2 ning stimuleerib seal adenülaadi tsüklaasi. Kui tugevalt see aktiivsus sõltub peptiidi struktuurist, näitab alaniini skaneerimine kõigis 28 positsioonis rakkude membraanidel, mis ekspresseerivad inimese rekombinantseid retseptoreid (Nicole et al., 2000): üksikute aminohapete asendamine 14-s 28 positsioonist suurendas seondumiskonstanti või EC50 väärtust VPAC1 retseptoril enam kui kümnekordselt, samas kui modelleerimine kirjeldab keskse alfa-heeliksi Val5-st kuni Asn24-ni korrapäratute otstega. Kahe retseptori võrdlus oli valdavalt kooskõlas, välja arvatud positsioonidel 11, 22 ja 28; nende kolme asenduse ühendamisel saadi [Ala11,22,28]VIP, esimene väga selektiivne VPAC1 agonist. Farmakokineetiliselt iseloomustab VIP-i erakordselt lühike süsteemne viibimisaeg: varases inimkatses infundeeriti peptiidi intravenoosselt neljale tervele vabatahtlikule kasvavates annustes 30-minutiliste perioodide jooksul; pärast infusioonide lõppu langesid plasmatasemed esimest järku kineetikaga, keskmine kadumise poolväärtusaeg oli ligikaudu üks minut, näiline metaboolne kliirens ligikaudu 9 ml/kg/min ja näiline jaotusruumala ligikaudu 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Autorid järeldasid, et nende andmed ei toeta VIP-i rolli vereringes ringleva hormoonina füsioloogilistes tingimustes. See väike intravenoosne uuring ei ole farmakokineetiline viide intrakavemoosele Invicorpile. Kombinatsiooniravim ja intravenoosne aviptadili uuring COVID-19 korral (Brown et al., 2023) hõlmavad erinevaid ravimvorme, manustamisviise ja kliinilisi küsimusi.

Tõenduse seis

Tõendustase viitab siin üksnes fikseeritud kombinatsiooni regulatiivsele staatusele. Norra kehtivas tooteregistris on nimetatud Invicorp, aviptadili ja fentolamiini fikseeritud kombinatsioon. Ajalooline ülevaade teatab heakskiidust Ühendkuningriigis 2000. aasta oktoobris (Keijzers, 2001); 2017. aastal hindas Scottish Medicines Consortium seda toodet piiratud kasutuseks NHS Scotlandi raames, litsentsitud näidustusega erektiilse düsfunktsiooni sümptomaatiliseks raviks täiskasvanud meestel neurogeense, vaskulogeense, psühhogeense või segatüüpi etioloogiaga. See heakskiit ei hõlma ei VIP-i kui üksikainet ega süsteemset kasutust: see kehtib fikseeritud kahe ravimi kombinatsioonile, mida süstitakse lokaalselt kavemoosekehasse. See tootepõhine registreering ei määra isoleeritud VIP-i ega muude uuritud manustamisviiside ja näidustuste loa olemasolu. Seni suurim süsteemne uuring oli negatiivne: randomiseeritud, platseebokontrolliga 3. faasi uuringus TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) intravenoosse aviptadiliga COVID-19-ga seotud hüpoksemilise hingamispuudulikkuse korral ei erinenud esmane kuue kategooria tulemusnäitaja 90. päeval oluliselt platseebost modifitseeritud ravimiskavatsuse populatsioonis 461 osalejaga (šansside suhe 1,11; 95 protsendi usaldusvahemik 0,80 kuni 1,55; p = 0,54). Suremus kuni 90. päevani oli 38 protsenti versus 36 protsenti (riskisuhe 1,04; 0,77 kuni 1,41; p = 0,78) ning sõltumatu järelevalvekomisjon soovitas 2022. aasta mais aviptadili osa uuringust perspektiivituse tõttu lõpetada (Brown et al., 2023). Kontrollitud andmeid täiendavate süsteemsete kasutuste ja usaldusväärse farmakokineetika kohta, mis ulatuks kaugemale 1978. aasta väikesest uuringust, napib endiselt. Kõik siin nimetatud tulemused pärinevad uuringutest farmaatsiatööstuslike toodetega kontrollitud tingimustes; neid ei saa üle kanda uurimiskvaliteediga materjali efektiivsusele ega ohutusele.

Küsimused uurimistöö kohta

Kas VIP on ravimina heaks kiidetud?

Norra kehtivas tooteregistris on nimetatud Invicorp, aviptadili, mis on sünteetilise VIP-i mittepatenteeritud nimetus, ja fentolamiini fikseeritud kombinatsioon. Ajalooline ülevaade teatab samuti heakskiidust Ühendkuningriigis 2000. aasta oktoobris. Registreering puudutab nimetatud intrakavemooalset kombinatsiooniravimit, mitte isoleeritud VIP-uurimismaterjali ega süsteemseid näidustusi. COVID-19-ga seotud hingamispuudulikkuse korral ei leidnud intravenoosne TESICO uuring platseeboga võrreldes olulist kasu; see kliiniline tulemus on Invicorpi registreeringust eraldi.

Mida tähendab VIP-i väga lühike poolväärtusaeg?

Domschke et al. (1978) uurisid intravenoosset VIP-i neljal tervel vabatahtlikul ja teatasid keskmisest plasma kadumise poolväärtusajast ligikaudu üks minut pärast infusiooni lõppu. See on väikese uuringu viide, mis on seotud konkreetse manustamisviisiga, mitte universaalne konstant ega intrakavemooalse Invicorpi väärtus. Erinevad ravimvormid, manustamisviisid ja proovivõtumeetodid nõuavad oma tõendeid; need mõõtmised ei saa määrata konkreetse uurimistoote kineetikat.

Allikad

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001, aviptadili ülevaade; ajalooline Ühendkuningriigi kombinatsiooni heakskiit 2000. aasta oktoobrisPMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamiinmesilaat (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norra DMP: Invicorp, MT 13-9854, kehtiv tooteregister

Toimemehhanism

VIP seondub kahe G-valguga seotud retseptoriga VPAC1 ja VPAC2 ning stimuleerib seal adenülaadi tsüklaasi. Kui tugevalt see aktiivsus sõltub peptiidi struktuurist, näitab alaniini skaneerimine kõigis 28 positsioonis rakkude membraanidel, mis ekspresseerivad inimese rekombinantseid retseptoreid (Nicole et al., 2000): üksikute aminohapete asendamine 14-s 28 positsioonist suurendas seondumiskonstanti või EC50 väärtust VPAC1 retseptoril enam kui kümnekordselt, samas kui modelleerimine kirjeldab keskse alfa-heeliksi Val5-st kuni Asn24-ni korrapäratute otstega. Kahe retseptori võrdlus oli valdavalt kooskõlas, välja arvatud positsioonidel 11, 22 ja 28; nende kolme asenduse ühendamisel saadi [Ala11,22,28]VIP, esimene väga selektiivne VPAC1 agonist. Farmakokineetiliselt iseloomustab VIP-i erakordselt lühike süsteemne viibimisaeg: varases inimkatses infundeeriti peptiidi intravenoosselt neljale tervele vabatahtlikule kasvavates annustes 30-minutiliste perioodide jooksul; pärast infusioonide lõppu langesid plasmatasemed esimest järku kineetikaga, keskmine kadumise poolväärtusaeg oli ligikaudu üks minut, näiline metaboolne kliirens ligikaudu 9 ml/kg/min ja näiline jaotusruumala ligikaudu 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Autorid järeldasid, et nende andmed ei toeta VIP-i rolli vereringes ringleva hormoonina füsioloogilistes tingimustes. See väike intravenoosne uuring ei ole farmakokineetiline viide intrakavemoosele Invicorpile. Kombinatsiooniravim ja intravenoosne aviptadili uuring COVID-19 korral (Brown et al., 2023) hõlmavad erinevaid ravimvorme, manustamisviise ja kliinilisi küsimusi.

Tõenduse seis

Tõendustase viitab siin üksnes fikseeritud kombinatsiooni regulatiivsele staatusele. Norra kehtivas tooteregistris on nimetatud Invicorp, aviptadili ja fentolamiini fikseeritud kombinatsioon. Ajalooline ülevaade teatab heakskiidust Ühendkuningriigis 2000. aasta oktoobris (Keijzers, 2001); 2017. aastal hindas Scottish Medicines Consortium seda toodet piiratud kasutuseks NHS Scotlandi raames, litsentsitud näidustusega erektiilse düsfunktsiooni sümptomaatiliseks raviks täiskasvanud meestel neurogeense, vaskulogeense, psühhogeense või segatüüpi etioloogiaga. See heakskiit ei hõlma ei VIP-i kui üksikainet ega süsteemset kasutust: see kehtib fikseeritud kahe ravimi kombinatsioonile, mida süstitakse lokaalselt kavemoosekehasse. See tootepõhine registreering ei määra isoleeritud VIP-i ega muude uuritud manustamisviiside ja näidustuste loa olemasolu. Seni suurim süsteemne uuring oli negatiivne: randomiseeritud, platseebokontrolliga 3. faasi uuringus TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) intravenoosse aviptadiliga COVID-19-ga seotud hüpoksemilise hingamispuudulikkuse korral ei erinenud esmane kuue kategooria tulemusnäitaja 90. päeval oluliselt platseebost modifitseeritud ravimiskavatsuse populatsioonis 461 osalejaga (šansside suhe 1,11; 95 protsendi usaldusvahemik 0,80 kuni 1,55; p = 0,54). Suremus kuni 90. päevani oli 38 protsenti versus 36 protsenti (riskisuhe 1,04; 0,77 kuni 1,41; p = 0,78) ning sõltumatu järelevalvekomisjon soovitas 2022. aasta mais aviptadili osa uuringust perspektiivituse tõttu lõpetada (Brown et al., 2023). Kontrollitud andmeid täiendavate süsteemsete kasutuste ja usaldusväärse farmakokineetika kohta, mis ulatuks kaugemale 1978. aasta väikesest uuringust, napib endiselt. Kõik siin nimetatud tulemused pärinevad uuringutest farmaatsiatööstuslike toodetega kontrollitud tingimustes; neid ei saa üle kanda uurimiskvaliteediga materjali efektiivsusele ega ohutusele.

Küsimused uurimistöö kohta

Kas VIP on ravimina heaks kiidetud?

Norra kehtivas tooteregistris on nimetatud Invicorp, aviptadili, mis on sünteetilise VIP-i mittepatenteeritud nimetus, ja fentolamiini fikseeritud kombinatsioon. Ajalooline ülevaade teatab samuti heakskiidust Ühendkuningriigis 2000. aasta oktoobris. Registreering puudutab nimetatud intrakavemooalset kombinatsiooniravimit, mitte isoleeritud VIP-uurimismaterjali ega süsteemseid näidustusi. COVID-19-ga seotud hingamispuudulikkuse korral ei leidnud intravenoosne TESICO uuring platseeboga võrreldes olulist kasu; see kliiniline tulemus on Invicorpi registreeringust eraldi.

Mida tähendab VIP-i väga lühike poolväärtusaeg?

Domschke et al. (1978) uurisid intravenoosset VIP-i neljal tervel vabatahtlikul ja teatasid keskmisest plasma kadumise poolväärtusajast ligikaudu üks minut pärast infusiooni lõppu. See on väikese uuringu viide, mis on seotud konkreetse manustamisviisiga, mitte universaalne konstant ega intrakavemooalse Invicorpi väärtus. Erinevad ravimvormid, manustamisviisid ja proovivõtumeetodid nõuavad oma tõendeid; need mõõtmised ei saa määrata konkreetse uurimistoote kineetikat.

Allikad

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001, aviptadili ülevaade; ajalooline Ühendkuningriigi kombinatsiooni heakskiit 2000. aasta oktoobrisPMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamiinmesilaat (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norra DMP: Invicorp, MT 13-9854, kehtiv tooteregister