Vaikutusmekanismi

Melanotan I aktivoi ihon melanosyyttien MC1R-reseptoria. Aktivoituminen stimuloi cAMP/PKA-ketjua ja MITF-transkriptiotekijää, lisää tyrosinaasia ja kasvattaa tumman valolta suojaavan eumelaniinin synteesiä (Hadley ja Dorr, 2006). Vaikutus ei rajoitu ihon yleiseen sävyyn: hyväksytyn implantin yhdysvaltalainen informaatio kuvaa pigmentaation yleistä lisääntymistä sekä olemassa olevien luomien ja pisamien tummumista. Natiiviin α-MSH:hon verrattuna norleusiini paikassa 4 ja D-fenyylialaniini paikassa 7 lisäävät reseptoripotenssia ja kestävyyttä entsymaattista hajoamista vastaan. Levinen vuoden 1991 ensimmäisessä kliinisessä kuvauksessa ihonalainen tutkimusvalmiste aiheutti mitattavaa tummumista ilman UV-säteilyä; osallistujat käyttivät tutkimuksessa tehokasta aurinkosuojaa. Melanotan I on rakenteeltaan lähellä lineaarista α-MSH:ta, kun taas syklinen Melanotan II aktivoi epäselektiivisesti myös keskushermoston MC3R- ja MC4R-signalointia. Ugwun vuoden 1997 kolmen vapaaehtoisen farmakokinetiikkatutkimuksessa kuvattiin ajoittaista vatsavaivaa ja kasvojen punoitusta. Ihonalainen biologinen hyötyosuus oli täydellinen, suun kautta annetun aineen plasmapitoisuutta ei havaittu ja beetavaiheen puoliintumisaika oli 0,8–1,7 tuntia. Hyväksytty lääkemuoto on afamelanotidia sisältävä ihonalaisimplantti, ei injektiopullo.

Tutkimusnäytön taso

Arizonan yliopiston varhaisessa satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa oli 28 tervettä valkoista miestä. Ihon tummuminen oli merkitsevää sekä heikosti ruskettuvissa ihotyypeissä I/II että hyvin ruskettuvissa III/IV. Suurin muutos nähtiin 1–3 viikkoa tutkimushoidon päättymisestä, eikä lumeella havaittu tummumista (Levine et al., 1991). Erillisessä kolmen vapaaehtoisen farmakokinetiikkatutkimuksessa ihonalaisen liuoksen biologinen hyötyosuus oli täydellinen ja beetavaiheen puoliintumisaika 0,8–1,7 tuntia (Ugwu et al., 1997). Tämä on liuoksen tutkimusviite, ei implantin vapautumisaika. Afamelanotidi-implanttia tutkittiin kahdessa monikeskuksisessa satunnaistetussa lumekontrolloidussa vaiheen 3 EPP-tutkimuksessa, joissa oli EU:ssa 74 ja Yhdysvalloissa 94 potilasta (Langendonk et al., 2015). Kivuton aika suorassa auringonvalossa piteni: Yhdysvalloissa mediaanit olivat 69,4 ja 40,8 tuntia kuudessa kuukaudessa, EU:ssa 6,0 ja 0,8 tuntia yhdeksässä kuukaudessa. EU-tutkimuksessa valotoksisia reaktioita oli myös vähemmän. EMA:n Scenesse-arvio dokumentoi implantin EU-ensihyväksynnän 22. joulukuuta 2014 poikkeuksellisissa olosuhteissa, koska sairauden harvinaisuus esti täydellisten tietojen saamisen. Tarkistettu EMA:n käyttöaihe koskee valotoksisuuden ehkäisyä aikuisilla, joilla on erytropoieettinen protoporfyria eli EPP. FDA:n vuoden 2019 ensihyväksyntäasiakirja, NDA 210797, koskee nimetyn implantin kivutonta valoaltistusta tässä aikuispotilasryhmässä. Hyväksytyn implantin valmisteinformaatio varoittaa vakavista yliherkkyysreaktioista, myös anafylaksiasta, sekä kuvaa pigmentaation ja luomien tummumisen vuoksi ihon seurantaa kahdesti vuodessa. Nämä EMA- ja FDA-lähteet koskevat Scenesse-implanttia EPP:ssä; ne eivät osoita kosmeettisen ruskettamisen hyväksyntää tai kaikkien maailman alueiden rekisteritilannetta. Ne eivät myöskään hyväksy muita samalla aineen nimellä kuvattuja tutkimuspulloja. Langanin ja kollegoiden vuoden 2010 dermatologinen katsaus kuvaa sääntelemättömien Melanotan I/II -tuotteiden käyttäjillä neulojen jakamista, epäselvää puhtautta ja nopeasti tummuvia luomia, jotka vaikeuttavat pigmenttimuutosten arviointia ja melanoomaseurantaa. Implantin kliinisestä näytöstä ei voida päätellä muun tutkimusmateriaalin tehoa, turvallisuutta, laatua tai vapautumisominaisuuksia.

Kysymyksiä tutkimustilanteesta

Mihin Melanotan I:n tutkimus kohdistuu?

Varhaiset tutkimukset käsittelivät pigmentaatiota: terveiden miesten lumekontrolloidussa kokeessa havaittiin ihon tummumista ilman UV-altistusta. Erillinen kolmen vapaaehtoisen tutkimus luonnehti ihonalaisen liuoksen hyötyosuutta ja 0,8–1,7 tunnin beetavaiheen puoliintumisaikaa. Myöhemmin afamelanotidi-implanttia tutkittiin EPP:n valotoksisuudessa vaiheessa 3. Perustutkimuksessa aine liittyy myös MC1R-välitteiseen pigmentaatioon ja valosuojaan. Liuoksen kinetiikka ja implantin kliiniset tulokset ovat eri kysymyksiä.

Mitä Scenessen hyväksyntälähteet osoittavat?

EMA:n lähde dokumentoi afamelanotidia sisältävän Scenesse-implantin EU-ensihyväksynnän 22. joulukuuta 2014 ja valotoksisuuden ehkäisyn aikuisilla EPP-potilailla. FDA:n vuoden 2019 hyväksyntäasiakirja koskee saman nimetyn implantin kivutonta valoaltistusta tässä potilasryhmässä. Lähteet eivät osoita kosmeettisen ruskettamisen hyväksyntää eivätkä selvitä jokaisen maailman alueen rekisteritilannetta. Ne eivät siirrä implantin hyväksyntää, tehoa, turvallisuutta, laatua tai vapautumista tutkimuskäyttöön myytäviin Melanotan I -pulloihin.

Lähteet

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan et al., Br J Dermatol 2010 (katsaus sääntelemättömistä Melanotan-tuotteista)DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA:n Scenesse-hyväksyntäkirje, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse, eurooppalainen julkinen arviointilausunto (EPAR)

Vaikutusmekanismi

Melanotan I aktivoi ihon melanosyyttien MC1R-reseptoria. Aktivoituminen stimuloi cAMP/PKA-ketjua ja MITF-transkriptiotekijää, lisää tyrosinaasia ja kasvattaa tumman valolta suojaavan eumelaniinin synteesiä (Hadley ja Dorr, 2006). Vaikutus ei rajoitu ihon yleiseen sävyyn: hyväksytyn implantin yhdysvaltalainen informaatio kuvaa pigmentaation yleistä lisääntymistä sekä olemassa olevien luomien ja pisamien tummumista. Natiiviin α-MSH:hon verrattuna norleusiini paikassa 4 ja D-fenyylialaniini paikassa 7 lisäävät reseptoripotenssia ja kestävyyttä entsymaattista hajoamista vastaan. Levinen vuoden 1991 ensimmäisessä kliinisessä kuvauksessa ihonalainen tutkimusvalmiste aiheutti mitattavaa tummumista ilman UV-säteilyä; osallistujat käyttivät tutkimuksessa tehokasta aurinkosuojaa. Melanotan I on rakenteeltaan lähellä lineaarista α-MSH:ta, kun taas syklinen Melanotan II aktivoi epäselektiivisesti myös keskushermoston MC3R- ja MC4R-signalointia. Ugwun vuoden 1997 kolmen vapaaehtoisen farmakokinetiikkatutkimuksessa kuvattiin ajoittaista vatsavaivaa ja kasvojen punoitusta. Ihonalainen biologinen hyötyosuus oli täydellinen, suun kautta annetun aineen plasmapitoisuutta ei havaittu ja beetavaiheen puoliintumisaika oli 0,8–1,7 tuntia. Hyväksytty lääkemuoto on afamelanotidia sisältävä ihonalaisimplantti, ei injektiopullo.

Tutkimusnäytön taso

Arizonan yliopiston varhaisessa satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa oli 28 tervettä valkoista miestä. Ihon tummuminen oli merkitsevää sekä heikosti ruskettuvissa ihotyypeissä I/II että hyvin ruskettuvissa III/IV. Suurin muutos nähtiin 1–3 viikkoa tutkimushoidon päättymisestä, eikä lumeella havaittu tummumista (Levine et al., 1991). Erillisessä kolmen vapaaehtoisen farmakokinetiikkatutkimuksessa ihonalaisen liuoksen biologinen hyötyosuus oli täydellinen ja beetavaiheen puoliintumisaika 0,8–1,7 tuntia (Ugwu et al., 1997). Tämä on liuoksen tutkimusviite, ei implantin vapautumisaika. Afamelanotidi-implanttia tutkittiin kahdessa monikeskuksisessa satunnaistetussa lumekontrolloidussa vaiheen 3 EPP-tutkimuksessa, joissa oli EU:ssa 74 ja Yhdysvalloissa 94 potilasta (Langendonk et al., 2015). Kivuton aika suorassa auringonvalossa piteni: Yhdysvalloissa mediaanit olivat 69,4 ja 40,8 tuntia kuudessa kuukaudessa, EU:ssa 6,0 ja 0,8 tuntia yhdeksässä kuukaudessa. EU-tutkimuksessa valotoksisia reaktioita oli myös vähemmän. EMA:n Scenesse-arvio dokumentoi implantin EU-ensihyväksynnän 22. joulukuuta 2014 poikkeuksellisissa olosuhteissa, koska sairauden harvinaisuus esti täydellisten tietojen saamisen. Tarkistettu EMA:n käyttöaihe koskee valotoksisuuden ehkäisyä aikuisilla, joilla on erytropoieettinen protoporfyria eli EPP. FDA:n vuoden 2019 ensihyväksyntäasiakirja, NDA 210797, koskee nimetyn implantin kivutonta valoaltistusta tässä aikuispotilasryhmässä. Hyväksytyn implantin valmisteinformaatio varoittaa vakavista yliherkkyysreaktioista, myös anafylaksiasta, sekä kuvaa pigmentaation ja luomien tummumisen vuoksi ihon seurantaa kahdesti vuodessa. Nämä EMA- ja FDA-lähteet koskevat Scenesse-implanttia EPP:ssä; ne eivät osoita kosmeettisen ruskettamisen hyväksyntää tai kaikkien maailman alueiden rekisteritilannetta. Ne eivät myöskään hyväksy muita samalla aineen nimellä kuvattuja tutkimuspulloja. Langanin ja kollegoiden vuoden 2010 dermatologinen katsaus kuvaa sääntelemättömien Melanotan I/II -tuotteiden käyttäjillä neulojen jakamista, epäselvää puhtautta ja nopeasti tummuvia luomia, jotka vaikeuttavat pigmenttimuutosten arviointia ja melanoomaseurantaa. Implantin kliinisestä näytöstä ei voida päätellä muun tutkimusmateriaalin tehoa, turvallisuutta, laatua tai vapautumisominaisuuksia.

Kysymyksiä tutkimustilanteesta

Mihin Melanotan I:n tutkimus kohdistuu?

Varhaiset tutkimukset käsittelivät pigmentaatiota: terveiden miesten lumekontrolloidussa kokeessa havaittiin ihon tummumista ilman UV-altistusta. Erillinen kolmen vapaaehtoisen tutkimus luonnehti ihonalaisen liuoksen hyötyosuutta ja 0,8–1,7 tunnin beetavaiheen puoliintumisaikaa. Myöhemmin afamelanotidi-implanttia tutkittiin EPP:n valotoksisuudessa vaiheessa 3. Perustutkimuksessa aine liittyy myös MC1R-välitteiseen pigmentaatioon ja valosuojaan. Liuoksen kinetiikka ja implantin kliiniset tulokset ovat eri kysymyksiä.

Mitä Scenessen hyväksyntälähteet osoittavat?

EMA:n lähde dokumentoi afamelanotidia sisältävän Scenesse-implantin EU-ensihyväksynnän 22. joulukuuta 2014 ja valotoksisuuden ehkäisyn aikuisilla EPP-potilailla. FDA:n vuoden 2019 hyväksyntäasiakirja koskee saman nimetyn implantin kivutonta valoaltistusta tässä potilasryhmässä. Lähteet eivät osoita kosmeettisen ruskettamisen hyväksyntää eivätkä selvitä jokaisen maailman alueen rekisteritilannetta. Ne eivät siirrä implantin hyväksyntää, tehoa, turvallisuutta, laatua tai vapautumista tutkimuskäyttöön myytäviin Melanotan I -pulloihin.

Lähteet

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan et al., Br J Dermatol 2010 (katsaus sääntelemättömistä Melanotan-tuotteista)DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA:n Scenesse-hyväksyntäkirje, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse, eurooppalainen julkinen arviointilausunto (EPAR)