Vaikutusmekanismi

NAD+ on katabolisen aineenvaihdunnan keskeinen elektronien vastaanottaja: NAD+/NADH-redoxsyklissä se vastaanottaa pelkistysekvivalentteja glykolyysistä, betaoksidaatiosta ja sitruunahappokierrosta ja luovuttaa ne jälleen mitokondrioiden hengitysketjun kompleksille I. Redoxkemian ohella signalointientsyymit kuluttavat NAD+:aa. Sirtuiinit (SIRT1–SIRT7, NAD+-riippuvaiset luokan III deasylaasit, joillakin perheen jäsenillä myös muita entsymaattisia toimintoja) irrottavat katalyysin aikana nikotiiniamidia ja säätelevät muun muassa PGC-1alpha-, FOXO- ja p53-riippuvaisia ohjelmia; PARP1 käyttää NAD+:aa poly-ADP-ribosylointiin DNA-vauriovasteessa; ektoentsyymit CD38 ja CD157 sekä SARM1 hydrolysoivat NAD+:aa ja pienentävät solunsisäistä poolia. Pooli täydennetään pääasiassa salvagereitin kautta (NAMPT, NMNAT1–NMNAT3, lähtöaineina nikotiiniamidi, NR ja NMN) ja de novo tryptofaanista kynureniinireitin kautta. Tämä lokerointi on syy siihen, että kirjallisuudessa solunulkoiselle NAD+:lle altistumista ei rinnasteta solunsisäisen poolin suoraan nousuun.

Tutkimusnäytön taso

Mekanistinen kirjallisuus on laaja: solu- ja jyrsijäkokeissa tutkitaan kudosten NAD+-määrän ikään liittyvää vähenemistä ja sen muuttamisen aineenvaihduntavaikutuksia, esimerkiksi CD38:n estoa. Kontrolloitu ihmisaineisto koskee pääosin esiasteita NR:ää ja NMN:ää eikä NAD+:aa itseään. Parkinsonin taudin NADPARK oli NR:n satunnaistettu kaksoissokkoutettu vaiheen 1 koe, jonka tavoitteita olivat turvallisuus, toteutettavuus ja kohdevaikutus, eivät kliininen teho. Systeemisesti annetun NAD+:n pieni avoin pilotti mittasi plasman ja virtsan aineenvaihduntatuotteita kuuden tunnin infuusion aikana. Siinä oli kahdeksan infuusioryhmän ja kolme suolaliuosryhmän osallistujaa ilman sokkoutusta. Tutkimus ei anna luotettavaa yleistä eliminaatiopuoliintumisaikaa annetulle NAD+:lle eikä kliinisen tehon näyttöä. Solunulkoisen NAD+:n soluunotto, hajoaminen, altistus-vastesuhteet ja pitkäaikaistulokset ovat avoimia. Esiasteiden ja suoran NAD+-altistuksen kirjallisuus ei ole keskenään vaihdettavaa. Nämä tutkimusraportit eivät osoita tietyn tuotteen myyntilupaa tai kliinisiä ominaisuuksia.

Kysymyksiä tutkimustilanteesta

Mitä NAD+:lla tutkitaan?

NAD+:aa tutkitaan redox-kofaktorina ja NAD+:aa kuluttavien entsyymien substraattina, erityisesti mitokondrioiden toiminnan, ikääntymisen aineenvaihdunnan, DNA-vauriovasteen ja neurodegeneraation yhteydessä. Toistuva teema on kudosmalleissa havaittu NAD+-poolin ikääntymiseen liittyvä väheneminen sekä kysymys siitä, voidaanko siihen vaikuttaa ja miten. Nämä ovat mekanistisia kysymyksiä eivätkä ne kerro kliinisestä hyödystä.

Mikä on NAD+:aa koskevan näytön tila?

Prekliininen kirjallisuus on laaja, kun taas ihmisillä saatu aineisto on niukkaa ja suurelta osin epäsuoraa: kontrolloidut tutkimukset koskevat pääasiassa esiasteita NR:ää ja NMN:ää, kuten NR:ää koskeva satunnaistettu vaiheen 1 tutkimus. Systeemisesti annetusta NAD+:sta itsestään on olennaisesti yksi pieni, avoin pilottitutkimus plasman ja virtsan metabolomista infuusion aikana. Tästä ei voida tehdä luotettavia päätelmiä tehosta tai turvallisuudesta, eikä esiasteita koskevaa aineistoa saa siirtää NAD+:aan.

Lähteet

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (katsaus)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (katsaus)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171

Vaikutusmekanismi

NAD+ on katabolisen aineenvaihdunnan keskeinen elektronien vastaanottaja: NAD+/NADH-redoxsyklissä se vastaanottaa pelkistysekvivalentteja glykolyysistä, betaoksidaatiosta ja sitruunahappokierrosta ja luovuttaa ne jälleen mitokondrioiden hengitysketjun kompleksille I. Redoxkemian ohella signalointientsyymit kuluttavat NAD+:aa. Sirtuiinit (SIRT1–SIRT7, NAD+-riippuvaiset luokan III deasylaasit, joillakin perheen jäsenillä myös muita entsymaattisia toimintoja) irrottavat katalyysin aikana nikotiiniamidia ja säätelevät muun muassa PGC-1alpha-, FOXO- ja p53-riippuvaisia ohjelmia; PARP1 käyttää NAD+:aa poly-ADP-ribosylointiin DNA-vauriovasteessa; ektoentsyymit CD38 ja CD157 sekä SARM1 hydrolysoivat NAD+:aa ja pienentävät solunsisäistä poolia. Pooli täydennetään pääasiassa salvagereitin kautta (NAMPT, NMNAT1–NMNAT3, lähtöaineina nikotiiniamidi, NR ja NMN) ja de novo tryptofaanista kynureniinireitin kautta. Tämä lokerointi on syy siihen, että kirjallisuudessa solunulkoiselle NAD+:lle altistumista ei rinnasteta solunsisäisen poolin suoraan nousuun.

Tutkimusnäytön taso

Mekanistinen kirjallisuus on laaja: solu- ja jyrsijäkokeissa tutkitaan kudosten NAD+-määrän ikään liittyvää vähenemistä ja sen muuttamisen aineenvaihduntavaikutuksia, esimerkiksi CD38:n estoa. Kontrolloitu ihmisaineisto koskee pääosin esiasteita NR:ää ja NMN:ää eikä NAD+:aa itseään. Parkinsonin taudin NADPARK oli NR:n satunnaistettu kaksoissokkoutettu vaiheen 1 koe, jonka tavoitteita olivat turvallisuus, toteutettavuus ja kohdevaikutus, eivät kliininen teho. Systeemisesti annetun NAD+:n pieni avoin pilotti mittasi plasman ja virtsan aineenvaihduntatuotteita kuuden tunnin infuusion aikana. Siinä oli kahdeksan infuusioryhmän ja kolme suolaliuosryhmän osallistujaa ilman sokkoutusta. Tutkimus ei anna luotettavaa yleistä eliminaatiopuoliintumisaikaa annetulle NAD+:lle eikä kliinisen tehon näyttöä. Solunulkoisen NAD+:n soluunotto, hajoaminen, altistus-vastesuhteet ja pitkäaikaistulokset ovat avoimia. Esiasteiden ja suoran NAD+-altistuksen kirjallisuus ei ole keskenään vaihdettavaa. Nämä tutkimusraportit eivät osoita tietyn tuotteen myyntilupaa tai kliinisiä ominaisuuksia.

Kysymyksiä tutkimustilanteesta

Mitä NAD+:lla tutkitaan?

NAD+:aa tutkitaan redox-kofaktorina ja NAD+:aa kuluttavien entsyymien substraattina, erityisesti mitokondrioiden toiminnan, ikääntymisen aineenvaihdunnan, DNA-vauriovasteen ja neurodegeneraation yhteydessä. Toistuva teema on kudosmalleissa havaittu NAD+-poolin ikääntymiseen liittyvä väheneminen sekä kysymys siitä, voidaanko siihen vaikuttaa ja miten. Nämä ovat mekanistisia kysymyksiä eivätkä ne kerro kliinisestä hyödystä.

Mikä on NAD+:aa koskevan näytön tila?

Prekliininen kirjallisuus on laaja, kun taas ihmisillä saatu aineisto on niukkaa ja suurelta osin epäsuoraa: kontrolloidut tutkimukset koskevat pääasiassa esiasteita NR:ää ja NMN:ää, kuten NR:ää koskeva satunnaistettu vaiheen 1 tutkimus. Systeemisesti annetusta NAD+:sta itsestään on olennaisesti yksi pieni, avoin pilottitutkimus plasman ja virtsan metabolomista infuusion aikana. Tästä ei voida tehdä luotettavia päätelmiä tehosta tai turvallisuudesta, eikä esiasteita koskevaa aineistoa saa siirtää NAD+:aan.

Lähteet

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (katsaus)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (katsaus)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171