NAD+

Vaikutusmekanismi

NAD+ on katabolisen aineenvaihdunnan keskeinen elektronien vastaanottaja: NAD+/NADH-redoxsyklissä se vastaanottaa pelkistyviä ekvivalentteja glykolyysistä, betaoksidaatiosta ja sitruunahappokierrosta ja luovuttaa ne jälleen hengitysketjun mitokondrion kompleksissa I. Redoxkemian ohella signalointientsyymit kuluttavat NAD+:aa. Sirtuiinit (SIRT1–SIRT7, NAD+-riippuvaiset luokan III deasylaasit, joillakin perheen jäsenillä myös muita entsymaattisia toimintoja) irrottavat katalyysin aikana nikotiiniamidia ja säätelevät muun muassa PGC-1alpha-, FOXO- ja p53-riippuvaisia ohjelmia; PARP1 käyttää NAD+:aa poly-ADP-ribosylointiin DNA-vauriovasteessa; ektoentsyymit CD38 ja CD157 sekä SARM1 hydrolysoivat NAD+:aa ja pienentävät solunsisäistä poolia. Pooli täydennetään pääasiassa salvagereitin kautta (NAMPT, NMNAT1–NMNAT3, lähtöaineina nikotiiniamidi, NR ja NMN) ja de novo tryptofaanista kynureniinireitin kautta. Tämä lokerointi on syy siihen, että kirjallisuudessa solunulkoiselle NAD+:lle altistumista ei rinnasteta solunsisäisen poolin suoraan nousuun.

Tutkimusnäytön taso

Mekanistinen perusta on laaja: in vitro -tutkimuksissa ja jyrsijämalleissa kuvataan kudosten NAD+:n ikääntymiseen liittyvää vähenemistä sekä poolin suurentamisen aineenvaihdunnallisia vaikutuksia, esimerkiksi CD38:n eston kautta. Ihmisillä kontrolloitu aineisto koskee kuitenkin pääasiassa lähtöaineita NR:ää ja NMN:ää, ei NAD+:aa itseään; NADPARK-tutkimus oli Parkinsonin tautia sairastavilla tehty NR:ää koskeva satunnaistettu, kaksoissokkoutettu vaiheen 1 tutkimus, joka oli suunniteltu turvallisuuden, toteutettavuuden ja kohdevaikutuksen osoittamista, ei kliinistä tehoa, varten. Systeemisesti annetusta NAD+:sta on yksi pieni, avoin pilottitutkimus plasman ja virtsan NAD+-metabolomista kuuden tunnin infuusion aikana; otoskoko oli hyvin pieni (kahdeksan osallistujaa infuusioryhmässä, kolme suolaliuoksen kontrolliryhmässä), eikä sokkoutusta käytetty. Mikään tässä siteeratuista tutkimuksista ei raportoi systeemisesti annetun NAD+:n julkaistua plasman puoliintumisaikaa; peptidilaskuriin merkitty noin 1,5 tunnin arvo on arvio ilman dokumentoitua alkuperäislähdettä. Solunulkoisen NAD+:n soluunotto ja hajoamisreitit, annos-vastesuhteet sekä pitkäaikaisaineisto ovat edelleen avoimia. Vaiheen 3 päätetapahtumatietoja ei ole, eikä NAD+:lla ole myyntilupaa lääkkeenä. Lähtöaineita koskeva ja NAD+:aa koskeva kirjallisuus eivät ole keskenään vaihtokelpoisia.

Säilytys ja käsittely

Lyofilisoituja tutkimusaineita koskevan tavanomaisen käytännön mukaisesti niitä säilytetään viileässä, kuivassa ja valolta suojattuna, ja säiliö pidetään suljettuna. Rekonstituution jälkeen kuvataan kylmäsäilytystä ja muutamaan päivään rajoittuvaa käyttöä, ja toistuvia jäädytys-sulatussyklejä vältetään. Nämä ovat yleisiä käsittelyohjeita, eivät tuotekohtaisia stabiilisuustietoja.

Kysymyksiä tutkimustilanteesta

Mitä NAD+:lla tutkitaan?

NAD+:aa tutkitaan redox-kofaktorina ja NAD+:aa kuluttavien entsyymien substraattina, erityisesti mitokondrioiden toiminnan, ikääntymisen aineenvaihdunnan, DNA-vauriovasteen ja neurodegeneraation yhteydessä. Toistuva teema on kudosmalleissa havaittu NAD+-poolin ikääntymiseen liittyvä väheneminen sekä kysymys siitä, voidaanko siihen vaikuttaa ja miten. Nämä ovat mekanistisia kysymyksiä eivätkä ne kerro kliinisestä hyödystä.

Mikä on NAD+:aa koskevan näytön tila?

Prekliininen kirjallisuus on laaja, kun taas ihmisillä saatu aineisto on niukkaa ja suurelta osin epäsuoraa: kontrolloidut tutkimukset koskevat pääasiassa lähtöaineita NR:ää ja NMN:ää, kuten NR:ää koskeva satunnaistettu vaiheen 1 tutkimus. Systeemisesti annetusta NAD+:sta itsestään on olennaisesti yksi pieni, avoin pilottitutkimus plasman ja virtsan metabolomista infuusion aikana. Tästä ei voida tehdä luotettavia päätelmiä tehosta tai turvallisuudesta, eikä lähtöaineita koskevaa aineistoa saa siirtää NAD+:aan.

Lähteet

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171