NAD+

Mécanisme d'action

NAD+ est l’accepteur central d’électrons du métabolisme catabolique : dans le cycle redox NAD+/NADH, il accepte des équivalents réducteurs issus de la glycolyse, de la bêta-oxydation et du cycle de l’acide citrique, puis les restitue au complexe I mitochondrial de la chaîne respiratoire. Au-delà de la chimie redox, NAD+ est consommé par des enzymes de signalisation. Les sirtuines (SIRT1 à SIRT7, désacylases de classe III NAD+-dépendantes, certains membres de la famille présentant des activités enzymatiques supplémentaires) clivent la nicotinamide au cours de la catalyse et modulent notamment des programmes dépendants de PGC-1alpha, FOXO et p53 ; PARP1 utilise NAD+ pour la poly-ADP-ribosylation dans la réponse aux lésions de l’ADN ; les ectoenzymes CD38 et CD157 ainsi que SARM1 hydrolysent NAD+ et diminuent le pool cellulaire. Le pool est principalement renouvelé par la voie de récupération (NAMPT, NMNAT1 à NMNAT3, à partir de nicotinamide, NR et NMN) et de novo à partir du tryptophane par la voie de la kynurénine. Cette compartimentation explique pourquoi la littérature n’assimile pas l’exposition au NAD+ extracellulaire à une élévation directe du pool intracellulaire.

État des preuves

La base mécanistique est vaste : les travaux in vitro et les modèles de rongeurs décrivent un déclin du NAD+ tissulaire associé à l’âge ainsi que des effets métaboliques de l’augmentation du pool, par exemple par l’inhibition de CD38. Chez l’être humain, toutefois, les données contrôlées portent principalement sur les précurseurs NR et NMN plutôt que sur NAD+ lui-même ; l’étude NADPARK était une étude randomisée, en double aveugle, de phase 1 portant sur NR dans la maladie de Parkinson, conçue pour la sécurité, la démonstration d’une interaction avec la cible et la faisabilité, et non l’efficacité clinique. Pour le NAD+ administré par voie systémique, il existe une petite étude pilote ouverte du métabolome du NAD+ plasmatique et urinaire durant une perfusion de six heures, avec un très petit effectif (huit participants dans le bras perfusion, trois dans un bras contrôle avec solution saline) et sans mise en aveugle. Aucune des sources citées ici ne rapporte de demi-vie plasmatique publiée pour le NAD+ administré par voie systémique ; la valeur d’environ 1,5 heure indiquée dans le calculateur de peptides est une estimation sans référence primaire documentée. L’absorption cellulaire et les voies de dégradation du NAD+ extracellulaire, les relations dose-réponse et les données à long terme restent indéterminées. Il n’existe pas de données relatives aux critères d’évaluation de phase 3 ni d’autorisation de mise sur le marché du NAD+ en tant que médicament. La littérature sur les précurseurs et celle sur NAD+ ne sont pas interchangeables.

Conservation et manipulation

Comme il est d’usage pour les substances de recherche lyophilisées : conserver au frais, au sec et à l’abri de la lumière, en maintenant le récipient fermé. Après reconstitution, une conservation au réfrigérateur et une utilisation limitée à quelques jours sont décrites, et les cycles répétés de congélation-décongélation sont évités. Il s’agit d’indications générales de manipulation et non de données de stabilité spécifiques au produit.

Questions sur l'état de la recherche

Dans quels domaines NAD+ est-il étudié en recherche ?

NAD+ est étudié en tant que cofacteur redox et substrat d’enzymes consommatrices de NAD+, principalement dans le contexte de la fonction mitochondriale, du métabolisme du vieillissement, de la réponse aux lésions de l’ADN et de la neurodégénérescence. Un thème récurrent est le déclin du pool de NAD+ associé à l’âge, observé dans des modèles tissulaires, et la question de savoir s’il peut être influencé et de quelle manière. Ces questions sont mécanistiques et ne renseignent pas sur un bénéfice clinique.

Quel est l’état des données sur NAD+ ?

La littérature préclinique est abondante, tandis que les données chez l’être humain sont limitées et largement indirectes : les études contrôlées portent principalement sur les précurseurs NR et NMN, comme une étude randomisée de phase 1 portant sur NR. Pour le NAD+ administré par voie systémique lui-même, il existe essentiellement une petite étude pilote ouverte du métabolome plasmatique et urinaire durant une perfusion. Aucune conclusion robuste sur l’efficacité ou la sécurité ne peut en être tirée, et les données relatives aux précurseurs ne doivent pas être extrapolées au NAD+.

Sources

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171