Mehanizam djelovanja
Amilin sudjeluje u signalizaciji sitosti. Receptori AMY sastoje se od kalcitoninskog receptora i proteina koji mijenjaju receptorsku aktivnost (RAMP). Izvorni amilin sklon je stvaranju amiloidnih fibrila. Kagrilintid je razvijen kao stabilan, lipidizirani analog s duljim djelovanjem (Kruse i suradnici, 2021). Fletcher i suradnici 2021. usporedili su 25 farmakoloških pokazatelja te opisali neselektivnu aktivaciju AMY i CTR, s profilom različitim od pramlintida i lososova kalcitonina. U ispitivanju faze 1b uz istodobni semaglutid izloženost kagrilintidu bila je proporcionalna dozi, terminalni poluvijek 159 do 195 sati, a medijan vremena do vršne koncentracije 24 do 72 sata. Izloženost semaglutidu nije se promijenila (Enebo i suradnici, 2021). Te vrijednosti pripadaju određenom ispitivanju i ne opisuju svaki proizvod.
Stanje dokaza
Dokazi obuhvaćaju razvoj molekule, receptorsku farmakologiju i ispitivanje faze 1b uz semaglutid. Lau i suradnici 2021. u fazi 2 randomizirali su 706 sudionika, od kojih je 506 primalo kagrilintid. Nakon 26 tjedana prosječno smanjenje mase iznosilo je 6,0 do 10,8 posto u aktivnim skupinama i 3,0 posto uz placebo, uz probavne događaje kao najčešće neželjene učinke. REDEFINE 1 faze 3a uključio je 3.417 sudionika i tijekom 68 tjedana usporedio CagriSemu, semaglutid, kagrilintid i placebo. Monoterapijska skupina kagrilintida obuhvatila je 302 osobe. Koprimarni ishodi uspoređivali su CagriSemu s placebom: promjena mase kombinacije bila je -20,4 posto prema -3,0 posto prema procjeni koja uzima u obzir politiku liječenja. To nije učinak monoterapije. Priopćenje tvrtke iz prosinca 2024. navelo je 22,7 posto prema drugom cilju procjene, raniji cilj od oko 25 posto i fleksibilni protokol u kojem je 57,3 posto sudionika s kombinacijom na kraju primalo najvišu ispitivanu dozu. Različite ciljeve analize ne treba miješati. Dugoročna pitanja izvan trajanja ispitivanja ostaju otvorena. Ovi radovi ne utvrđuju odobrenje ili kliničku prikladnost drugog istraživačkog materijala.
Pitanja o stanju istraživanja
- U kojem se području istražuje kagrilintid?
- Ponajprije u regulaciji tjelesne mase i signalizaciji amilinskih i kalcitoninskog receptora. Uz monoterapijsko ispitivanje faze 2 postoje podaci faze 3a s monoterapijskom skupinom. Glavni rezultati kombinacije CagriSema u REDEFINE 1 zasebno su pitanje.
- Kako tumačiti monoterapiju i CagriSemu u fazi 3a?
- REDEFINE 1 uključio je 302 sudionika s kagrilintidom samostalno, ali koprimarni ishodi uspoređivali su kombinaciju sa semaglutidom prema placebu. Glavna promjena mase za CagriSemu ne smije se opisati kao učinak samog kagrilintida. Objavljeni rezultat također nije odobrenje istraživačkog proizvoda.
Izvori
- Kruse et al., J Med Chem 2021DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00565PMID: 34288673
- Fletcher et al., J Pharmacol Exp Ther 2021DOI: 10.1124/jpet.121.000567PMID: 33727283
- Enebo et al., Lancet 2021 (faza 1b, farmakokinetika uz semaglutid)DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00845-XPMID: 33894838
- Lau et al., Lancet 2021 (faza 2, monoterapija)DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01751-7PMID: 34798060
- Garvey et al., NEJM 2025 (REDEFINE 1, faza 3)DOI: 10.1056/NEJMoa2502081PMID: 40544433
- Novo Nordisk, priopćenje o glavnim rezultatima REDEFINE 1 (20. prosinca 2024.)
