Hatásmechanizmus
A VIP a VPAC1- és VPAC2-receptorhoz kötődve serkenti az adenilát-ciklázt. Nicole és munkatársai 2000-ben mind a 28 aminosavhelyet alaninnal helyettesítő változatokat vizsgáltak humán rekombináns receptorokat kifejező sejtek membránjain. Tizennégy helyen a helyettesítés több mint tízszeresére növelte a VPAC1 kötődési állandóját vagy EC50-értékét. A szerkezeti modell Val5 és Asn24 között központi alfa-hélixet, a végeken rendezetlen szakaszokat írt le. A két receptor eredményei többnyire hasonlóak voltak, de a 11., 22. és 28. hely eltért; e helyettesítések együtt eredményezték a nagymértékben VPAC1-szelektív [Ala11,22,28]VIP-t. Domschke és munkatársai 1978-ban négy egészséges önkéntesnél intravénás infúzió után körülbelül egyperces átlagos plazmabeli eltűnési felezési időt mértek. A látszólagos metabolikus clearance mintegy 9 ml/kg/perc, a látszólagos megoszlási térfogat mintegy 14 ml/kg volt. A szerzők szerint e kis vizsgálat nem támasztotta alá a VIP élettani, keringő hormonként betöltött szerepét. Az engedélyezett kombináció helyi, barlangos testbe történő alkalmazását és az intravénás klinikai programot külön kell értékelni; a kinetikai megfigyelés nem használati útmutató.
Evidenciahelyzet
Az engedélyezési adat az aviptadil és fentolamin fix kombinációjára vonatkozik. Az Invicorp brit engedélye 2000 októberéből származik; a Scottish Medicines Consortium 2017-ben a készítményt felnőtt férfiak különböző eredetű merevedési zavarának tüneti kezelésére értékelte. Az aktuális norvég gyógyszernyilvántartás is aviptadil/fentolamin kombinációként tartalmazza az Invicorp készítményt. Ez a megnevezett, barlangos testbe juttatott kombináció státusza, nem az izolált VIP vagy más bejuttatási mód és javallat engedélye. A COVID-19-hez társuló hipoxémiás légzési elégtelenségben végzett randomizált, placebokontrollált TESICO, más néven ACTIV-3b vizsgálatban az intravénás aviptadil nem javította szignifikánsan a 90. napi, hatkategóriás elsődleges végpontot. A módosított kezelési szándék szerinti elemzés 461 résztvevőjénél az esélyhányados 1,11 volt, 95%-os konfidenciaintervalluma 0,80–1,55, p = 0,54. A 90 napos halálozás 38%, illetve 36% volt; a kockázati arány 1,04, intervalluma 0,77–1,41, p = 0,78. A független ellenőrző testület 2022 májusában eredménytelenség miatt javasolta az aviptadilág leállítását. További szisztémás célokra és a kis 1978-as vizsgálaton túli farmakokinetikára nem áll rendelkezésre itt megbízható bizonyíték. A klinikai készítmények adatai nem igazolják a kutatási anyag hatásosságát vagy biztonságosságát.
Kérdések a kutatási helyzetről
- A VIP engedélyezett gyógyszerhatóanyag?
- A dokumentált engedélyezés az aviptadil és fentolamin meghatározott fix kombinációjára, az Invicorp készítményre vonatkozik. Aktuális norvég regisztrációja is ezt a kombinációt igazolja. Nem engedélyez egy izolált VIP-kutatási terméket. A COVID-19-ben vizsgált intravénás aviptadil TESICO-vizsgálata nem mutatott szignifikáns előnyt a placebóhoz képest.
- Mit jelent a VIP rövid felezési ideje?
- Négy egészséges önkéntesnél az intravénás infúzió befejezése után körülbelül egyperces átlagos plazmabeli eltűnési felezési időt mértek. Az adat az adott elrendezést jellemzi; a bejuttatás módja fontos az eredmények értelmezésében. A nagyon kis vizsgálat nem alapoz meg általános farmakokinetikai vagy alkalmazási következtetést minden VIP-anyagra.
Források
- Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
- Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
- Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (áttekintés; aviptadil és a 2000. októberi brit kombinációs engedély)PMID: 11566015
- Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamin-mezilát, Invicorp; SMC 1284/17
- Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
- Norvég DMP: Invicorp, MT 13-9854; aktuális gyógyszernyilvántartás