Veikimo mechanizmas
NAD+ yra pagrindinis katabolinio metabolizmo elektronų akceptorius: NAD+/NADH redokso cikle jis priima redukuojančius ekvivalentus iš glikolizės, beta oksidacijos ir citrato ciklo, o vėliau atiduoda juos mitochondrijų komplekse I kvėpavimo grandinėje. Be redokso chemijos, NAD+ sunaudoja signaliniai fermentai. Sirtuinai (nuo SIRT1 iki SIRT7, nuo NAD+ priklausomos III klasės deacilazės, kai kuriems šeimos nariams būdingas ir kitoks fermentinis aktyvumas) katalizės metu atskiria nikotinamidą ir moduliuoja nuo PGC-1alpha, FOXO ir p53 priklausomas programas; PARP1 naudoja NAD+ poli-ADP-ribozilinimui DNR pažeidimų atsako metu; ektofermentai CD38 ir CD157 bei SARM1 hidrolizuoja NAD+ ir mažina ląstelės telkinį. Telkinys daugiausia atkuriamas salvage keliu (NAMPT, nuo NMNAT1 iki NMNAT3, pradedant nikotinamidu, NR ir NMN) ir de novo iš triptofano per kinurenino kelią. Dėl šio pasiskirstymo ląstelėse literatūroje ekstraląstelinio NAD+ poveikis nelyginamas su tiesioginiu intraląstelinio telkinio padidėjimu.
Įrodymų būklė
Mechanistinis pagrindas yra platus: in vitro darbai ir graužikų modeliai aprašo su amžiumi susijusį audinių NAD+ mažėjimą ir medžiagų apykaitos pokyčius didinant telkinį, pavyzdžiui, slopinant CD38. Kontroliuojami žmonių duomenys daugiausia liečia pirmtakus NR ir NMN, o ne patį NAD+. NADPARK buvo atsitiktinių imčių dvigubai aklas 1 fazės NR tyrimas su Parkinsono liga sergančiais žmonėmis, skirtas saugumui, tikslinės sąveikos įvertinimui ir įgyvendinamumui, o ne klinikiniam veiksmingumui įrodyti. Apie sisteminį NAD+ vartojimą yra vienas mažas atviras bandomasis tyrimas, kuriame šešių valandų infuzijos metu tirtas NAD+ metabolomas plazmoje ir šlapime; imtis labai maža (aštuoni asmenys infuzijos grupėje, trys fiziologinio tirpalo kontrolinėje grupėje), be aklosios metodikos. Šis metabolomo tyrimas nesuteikia nei patikimos bendros suleisto NAD+ eliminacijos pusėjimo trukmės, nei klinikinio veiksmingumo įrodymų. Ekstraląstelinio NAD+ ląstelinis įsisavinimas ir skilimo keliai, dozės ir atsako sąryšis bei ilgalaikiai duomenys lieka atviri. Cituojamose publikacijose nėra 3 fazės baigčių duomenų apie suleidžiamą NAD+ ir jos nepatvirtina konkretaus produkto registracijos. Pirmtakų ir NAD+ literatūra nėra tarpusavyje keičiama.
Klausimai apie tyrimus
- Kam NAD+ tiriamas moksliniuose tyrimuose?
- NAD+ tiriamas kaip redokso kofaktorius ir kaip NAD+ vartojančių fermentų substratas, daugiausia mitochondrijų funkcijos, senėjimo metabolizmo, DNR pažeidimų atsako ir neurodegeneracijos kontekste. Pasikartojanti tema yra audinių modeliuose stebimas su amžiumi susijęs NAD+ telkinio mažėjimas ir klausimas, ar ir kaip jį galima paveikti. Tai mechanistiniai klausimai, kurie nieko nesako apie klinikinę naudą.
- Kokia yra NAD+ tyrimų padėtis?
- Ikiklinikinių duomenų yra daug, o žmonių duomenų mažai ir jie daugiausia netiesioginiai: kontroliuojami tyrimai dažniausiai liečia pirmtakus NR ir NMN, pavyzdžiui, atsitiktinių imčių 1 fazės tyrimas su NR. Apie sisteminį paties NAD+ vartojimą iš esmės yra vienas mažas atviras bandomasis tyrimas, kuriame infuzijos metu tirtas plazmos ir šlapimo metabolomas. Patikimų veiksmingumo ar saugumo išvadų iš to padaryti negalima, o pirmtakų duomenys neturėtų būti perkeliami NAD+.
Šaltiniai
- Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (apžvalga)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
- Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (apžvalga)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
- Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
- Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
- Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171
