Darbības mehānisms

Melanotāns II ir neselektīvs melanokortīna receptoru saimes agonists. Pie MC1R uz ādas melanocītiem receptora aktivācija stimulē cAMP/PKA kaskādi un transkripcijas faktoru MITF, paaugstinot tirosināzi un novirzot pigmenta sintēzi uz eumelanīnu, kas ir pētījumos novērotās iedeguma atbildes pamatā. Atšķirībā no endogēnā liganda α-MSH šī molekula ir konformacionāli ierobežots ciklisks laktāma heptapeptīds (Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2), kas palielina receptora potenci un noturību pret fermentatīvo sadalīšanos. Tā kā tas aktivē arī MC3R un MC4R hipotalāmā, sistēmiska ievadīšana rada centrālu iedarbību: MC4R signalizācija tiek saistīta ar samazinātu apetīti un ar proerektilām atbildēm, kas novērotas agrīnos klīniskajos pētījumos. Šis receptoru selektivitātes trūkums izskaidro tā plašo, daļēji nevēlamo farmakoloģiju; radniecīgais α-MSH analogs afamelanotīds turpretī tika izstrādāts speciāli MC1R starpniecībā notiekošai fotoprotekcijai un izvadīts cauri formālai klīnisko pētījumu programmai (Langan u. c., 2010). Trūkst uzticamu publicētu cilvēka datu par Melanotāna II plazmas pussabrukšanas laiku; sekundārajā literatūrā minētie skaitļi svārstās no mazāk nekā stundas līdz vairākām stundām.

Pierādījumu stāvoklis

Cilvēka dati par Melanotānu II aprobežojas ar nelieliem agrīnas fāzes pētījumiem no 1990. gadiem. Izmēģinājuma 1. fāzes pētījumā Arizonas Universitātē (Dorr u. c., 1996) tika ziņots par pastiprinātu ādas pigmentāciju pēc atkārtotām zemādas devām nelielam skaitam veselu vīriešu, līdztekus sliktai dūšai, miegainībai un spontānām erekcijām. Dubultaklā, ar placebo kontrolētā krusteniskā izmēģinājuma pētījumā ar desmit vīriešiem ar organisku erektilo disfunkciju (Wessells u. c., 2000) tika novērotas erektogēnas atbildes. Pēc tam klīniskā izstrāde tika pārtraukta; tā vietā tika turpināts radniecīgais savienojums bremelanotīds (PT-141) (Hadley un Dorr, 2006). Minētā literatūra nesniedz pabeigtu 2. vai 3. fāzes programmu un nenosaka konkrēta Melanotāna II produkta autorizāciju. Kopš tā laika apgrozībā esošie produkti ir neregulēti, un dermatoloģiskā literatūra apraksta nevēlamus notikumus nelicencēta materiāla lietotājiem, tostarp strauji pigmentējošas melanocītu dzimumzīmes, kā arī riskus no produkta piemaisījumiem un adatu koplietošanas (Langan u. c., 2010). Ilgtermiņa drošums, kancerogēnais potenciāls un efekta lielumi joprojām nav raksturoti; no esošajiem pierādījumiem nevar izdarīt secinājumus par efektivitāti vai drošumu.

Jautājumi par pētniecību

Kam Melanotāns II tika pētīts zinātniskajos pētījumos?

Melanotāns II sākotnēji tika izstrādāts 1990. gados kā pētniecisks pigmentācijas līdzeklis: izmēģinājuma 1. fāzes pētījumā tika pētīta iedeguma atbilde pēc zemādas ievadīšanas. Neliels ar placebo kontrolēts pētījums papildus pētīja proerektilo iedarbību vīriešiem ar erektilo disfunkciju. Pašreizējie pētījumi galvenokārt izmanto šo vielu kā farmakoloģisku rīku, lai pētītu melanokortīna receptorus MC1R, MC3R un MC4R.

Kāds ir pierādījumu stāvoklis par Melanotānu II?

Pastāv tikai nelieli agrīnas fāzes klīniskie pētījumi; izstrāde tika pārtraukta un 2. vai 3. fāzes programma nekad netika pabeigta. Dermatoloģiskā pārskata literatūra apraksta nevēlamus notikumus, kas saistīti ar nelicencētu materiālu; šie ziņojumi nenosaka konkrēta produkta autorizāciju. No šīs pierādījumu bāzes nevar izdarīt secinājumus par efektivitāti vai drošumu.

Avoti

1. Dorr et al., Life Sciences 1996DOI: 10.1016/0024-3205(96)00160-9PMID: 8637402
2. Wessells et al., Urology 2000DOI: 10.1016/s0090-4295(00)00680-4PMID: 11018622
3. Hadley un Dorr, Peptides 2006, melanokortīna pētniecības vēstures pārskatsDOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
4. Langan u. c., Br J Dermatol 2010, dermatoloģisks neregulētu melanotāna produktu pārskatsDOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686

Darbības mehānisms

Melanotāns II ir neselektīvs melanokortīna receptoru saimes agonists. Pie MC1R uz ādas melanocītiem receptora aktivācija stimulē cAMP/PKA kaskādi un transkripcijas faktoru MITF, paaugstinot tirosināzi un novirzot pigmenta sintēzi uz eumelanīnu, kas ir pētījumos novērotās iedeguma atbildes pamatā. Atšķirībā no endogēnā liganda α-MSH šī molekula ir konformacionāli ierobežots ciklisks laktāma heptapeptīds (Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2), kas palielina receptora potenci un noturību pret fermentatīvo sadalīšanos. Tā kā tas aktivē arī MC3R un MC4R hipotalāmā, sistēmiska ievadīšana rada centrālu iedarbību: MC4R signalizācija tiek saistīta ar samazinātu apetīti un ar proerektilām atbildēm, kas novērotas agrīnos klīniskajos pētījumos. Šis receptoru selektivitātes trūkums izskaidro tā plašo, daļēji nevēlamo farmakoloģiju; radniecīgais α-MSH analogs afamelanotīds turpretī tika izstrādāts speciāli MC1R starpniecībā notiekošai fotoprotekcijai un izvadīts cauri formālai klīnisko pētījumu programmai (Langan u. c., 2010). Trūkst uzticamu publicētu cilvēka datu par Melanotāna II plazmas pussabrukšanas laiku; sekundārajā literatūrā minētie skaitļi svārstās no mazāk nekā stundas līdz vairākām stundām.

Pierādījumu stāvoklis

Cilvēka dati par Melanotānu II aprobežojas ar nelieliem agrīnas fāzes pētījumiem no 1990. gadiem. Izmēģinājuma 1. fāzes pētījumā Arizonas Universitātē (Dorr u. c., 1996) tika ziņots par pastiprinātu ādas pigmentāciju pēc atkārtotām zemādas devām nelielam skaitam veselu vīriešu, līdztekus sliktai dūšai, miegainībai un spontānām erekcijām. Dubultaklā, ar placebo kontrolētā krusteniskā izmēģinājuma pētījumā ar desmit vīriešiem ar organisku erektilo disfunkciju (Wessells u. c., 2000) tika novērotas erektogēnas atbildes. Pēc tam klīniskā izstrāde tika pārtraukta; tā vietā tika turpināts radniecīgais savienojums bremelanotīds (PT-141) (Hadley un Dorr, 2006). Minētā literatūra nesniedz pabeigtu 2. vai 3. fāzes programmu un nenosaka konkrēta Melanotāna II produkta autorizāciju. Kopš tā laika apgrozībā esošie produkti ir neregulēti, un dermatoloģiskā literatūra apraksta nevēlamus notikumus nelicencēta materiāla lietotājiem, tostarp strauji pigmentējošas melanocītu dzimumzīmes, kā arī riskus no produkta piemaisījumiem un adatu koplietošanas (Langan u. c., 2010). Ilgtermiņa drošums, kancerogēnais potenciāls un efekta lielumi joprojām nav raksturoti; no esošajiem pierādījumiem nevar izdarīt secinājumus par efektivitāti vai drošumu.

Jautājumi par pētniecību

Kam Melanotāns II tika pētīts zinātniskajos pētījumos?

Melanotāns II sākotnēji tika izstrādāts 1990. gados kā pētniecisks pigmentācijas līdzeklis: izmēģinājuma 1. fāzes pētījumā tika pētīta iedeguma atbilde pēc zemādas ievadīšanas. Neliels ar placebo kontrolēts pētījums papildus pētīja proerektilo iedarbību vīriešiem ar erektilo disfunkciju. Pašreizējie pētījumi galvenokārt izmanto šo vielu kā farmakoloģisku rīku, lai pētītu melanokortīna receptorus MC1R, MC3R un MC4R.

Kāds ir pierādījumu stāvoklis par Melanotānu II?

Pastāv tikai nelieli agrīnas fāzes klīniskie pētījumi; izstrāde tika pārtraukta un 2. vai 3. fāzes programma nekad netika pabeigta. Dermatoloģiskā pārskata literatūra apraksta nevēlamus notikumus, kas saistīti ar nelicencētu materiālu; šie ziņojumi nenosaka konkrēta produkta autorizāciju. No šīs pierādījumu bāzes nevar izdarīt secinājumus par efektivitāti vai drošumu.

Avoti

1. Dorr et al., Life Sciences 1996DOI: 10.1016/0024-3205(96)00160-9PMID: 8637402
2. Wessells et al., Urology 2000DOI: 10.1016/s0090-4295(00)00680-4PMID: 11018622
3. Hadley un Dorr, Peptides 2006, melanokortīna pētniecības vēstures pārskatsDOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
4. Langan u. c., Br J Dermatol 2010, dermatoloģisks neregulētu melanotāna produktu pārskatsDOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686