Механизам на дејство

Меланотан I го активира MC1R на кожните меланоцити. Активацијата го поттикнува cAMP/PKA, транскрипцискиот фактор MITF и тирозиназата и синтезата на еумеланин. Прегледот на Hadley и Dorr од 2006 година ја разгледува оваа фармакологија. Замените на норлеуцин на позиција 4 и D-фенилаланин на позиција 7 ја зголемуваат потенцијата и отпорноста на ензимско разградување во однос на изворниот α-MSH. Levine и соработниците (1991) опишаа затемнување на кожата без UV-зрачење како поттик; учесниците за време на студијата користеа силна заштита од сонце. Линеарниот Меланотан I се разликува од цикличниот Меланотан II и неговата поширока централна рецепторска активност. Ugwu и соработниците (1997) кај три доброволци забележаа целосна поткожна биорасположивост, без мерливи концентрации по орална примена и полувреме на бета-фаза од 0,8 до 1,7 часа. Повремено се опишани дигестивни тегоби и црвенило на лицето. Фармакокинетиката на инјекцијата не претставува ослободување од одобрениот имплант.

Состојба на доказите

Раните податоци кај луѓе доаѓаат од Универзитетот во Аризона: рандомизирана, плацебо-контролирана, двојно слепа студија кај 28 здрави бели мажи покажа значително затемнување на кожата по повторена поткожна примена, и кај фототипови што слабо тамнат (I/II) и кај оние што добро тамнат (III/IV). Пигментацијата достигна врв една до три недели по завршувањето на периодот на примена, додека плацебо не предизвика затемнување (Levine et al., 1991). Одделна фармакокинетичка студија кај три доброволци извести за целосна поткожна биорасположивост и полувреме на бета-фаза од 0,8 до 1,7 часа за испитуваниот раствор (Ugwu et al., 1997). Тие мерења во раствор не се параметри на ослободување од имплантот. Под INN-от афамеланотид супстанцата потоа е развиена како поткожен имплант: две мултицентрични, рандомизирани, плацебо-контролирани студии од фаза 3 кај 74 пациенти во Европа и 94 во САД со еритропоетска протопорфирија (EPP) најдоа подолго време без болка на директна сончева светлина. Медијаните беа 69,4 наспроти 40,8 часа во шест месеци во студијата во САД и 6,0 наспроти 0,8 часа во девет месеци во европската студија; втората извести и за помалку фототоксични реакции (Langendonk et al., 2015). Scenesse на 22 декември 2014 година доби одобрение за промет во ЕУ во исклучителни околности, што одразува нецелосни докази кај оваа ретка болест; одобрувањето на FDA следеше на 8 октомври 2019 година (NDA 210797). EPAR на EMA наведува спречување на фототоксичност кај возрасни со EPP, додека наведениот документ на FDA од 2019 година опфаќа зголемена изложеност на светлина без болка кај возрасни со EPP. Овие извори се однесуваат на именуваниот имплант во тој клинички контекст: не утврдуваат козметичко одобрување ниту регулаторен статус во секој светски регион. Информациите за лекот за имплантот обработуваат и преосетливост и промени во пигментацијата, вклучително затемнување на постоечки невуси, со соодветни барања за следење. Дерматолошкиот преглед на Langan и соработниците (2010) разгледува споделување игли, нејасна чистота и брзо затемнување на невуси кај нерегулирани производи со Меланотан I/II, што може да ја отежне проценката на пигментирани промени. Ниту делотворноста и безбедноста на имплантот ниту неговите карактеристики на квалитет и ослободување не можат да се пренесат на произволни истражувачки шишенца со Меланотан I.

Прашања за истражувањето

За што е истражуван Меланотан I?

Меланотан I најпрво е проучуван како средство за пигментација: плацебо-контролирана студија кај здрави мажи испитуваше затемнување на кожата без UV изложеност, а мала фармакокинетичка студија опиша поткожен раствор. Под INN-от афамеланотид супстанцата подоцна е испитана како имплант во студии од фаза 3 при EPP, кои разгледуваа изложеност на светлина без болка и фототоксични реакции. Механистичките истражувања опфаќаат и пигментација посредувана од MC1R и фотопротекција. Студиите на растворот и студиите на имплантот се однесуваат на различни препарати.

На што се однесуваат изворите на EMA и FDA за Scenesse?

На именуваниот имплант за возрасни со EPP: изворот на EMA опишува спречување на фототоксичност, а одобрувањето на FDA од 2019 година зголемена изложеност на светлина без болка. Првото одобрување на EMA е од 22 декември 2014 година. Тие документи не потврдуваат козметичко одобрување, статус во секоја земја или својства на произволен истражувачки производ. Наодите за имплантот не утврдуваат делотворност, безбедност, квалитет или ослободување на истражувачкото шише.

Извори

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan et al., Br J Dermatol 2010 (преглед на нерегулирани производи со меланотан)DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA: писмо за одобрување на Scenesse, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse, европски јавен извештај за оценка на лекот (EPAR)

Механизам на дејство

Меланотан I го активира MC1R на кожните меланоцити. Активацијата го поттикнува cAMP/PKA, транскрипцискиот фактор MITF и тирозиназата и синтезата на еумеланин. Прегледот на Hadley и Dorr од 2006 година ја разгледува оваа фармакологија. Замените на норлеуцин на позиција 4 и D-фенилаланин на позиција 7 ја зголемуваат потенцијата и отпорноста на ензимско разградување во однос на изворниот α-MSH. Levine и соработниците (1991) опишаа затемнување на кожата без UV-зрачење како поттик; учесниците за време на студијата користеа силна заштита од сонце. Линеарниот Меланотан I се разликува од цикличниот Меланотан II и неговата поширока централна рецепторска активност. Ugwu и соработниците (1997) кај три доброволци забележаа целосна поткожна биорасположивост, без мерливи концентрации по орална примена и полувреме на бета-фаза од 0,8 до 1,7 часа. Повремено се опишани дигестивни тегоби и црвенило на лицето. Фармакокинетиката на инјекцијата не претставува ослободување од одобрениот имплант.

Состојба на доказите

Раните податоци кај луѓе доаѓаат од Универзитетот во Аризона: рандомизирана, плацебо-контролирана, двојно слепа студија кај 28 здрави бели мажи покажа значително затемнување на кожата по повторена поткожна примена, и кај фототипови што слабо тамнат (I/II) и кај оние што добро тамнат (III/IV). Пигментацијата достигна врв една до три недели по завршувањето на периодот на примена, додека плацебо не предизвика затемнување (Levine et al., 1991). Одделна фармакокинетичка студија кај три доброволци извести за целосна поткожна биорасположивост и полувреме на бета-фаза од 0,8 до 1,7 часа за испитуваниот раствор (Ugwu et al., 1997). Тие мерења во раствор не се параметри на ослободување од имплантот. Под INN-от афамеланотид супстанцата потоа е развиена како поткожен имплант: две мултицентрични, рандомизирани, плацебо-контролирани студии од фаза 3 кај 74 пациенти во Европа и 94 во САД со еритропоетска протопорфирија (EPP) најдоа подолго време без болка на директна сончева светлина. Медијаните беа 69,4 наспроти 40,8 часа во шест месеци во студијата во САД и 6,0 наспроти 0,8 часа во девет месеци во европската студија; втората извести и за помалку фототоксични реакции (Langendonk et al., 2015). Scenesse на 22 декември 2014 година доби одобрение за промет во ЕУ во исклучителни околности, што одразува нецелосни докази кај оваа ретка болест; одобрувањето на FDA следеше на 8 октомври 2019 година (NDA 210797). EPAR на EMA наведува спречување на фототоксичност кај возрасни со EPP, додека наведениот документ на FDA од 2019 година опфаќа зголемена изложеност на светлина без болка кај возрасни со EPP. Овие извори се однесуваат на именуваниот имплант во тој клинички контекст: не утврдуваат козметичко одобрување ниту регулаторен статус во секој светски регион. Информациите за лекот за имплантот обработуваат и преосетливост и промени во пигментацијата, вклучително затемнување на постоечки невуси, со соодветни барања за следење. Дерматолошкиот преглед на Langan и соработниците (2010) разгледува споделување игли, нејасна чистота и брзо затемнување на невуси кај нерегулирани производи со Меланотан I/II, што може да ја отежне проценката на пигментирани промени. Ниту делотворноста и безбедноста на имплантот ниту неговите карактеристики на квалитет и ослободување не можат да се пренесат на произволни истражувачки шишенца со Меланотан I.

Прашања за истражувањето

За што е истражуван Меланотан I?

Меланотан I најпрво е проучуван како средство за пигментација: плацебо-контролирана студија кај здрави мажи испитуваше затемнување на кожата без UV изложеност, а мала фармакокинетичка студија опиша поткожен раствор. Под INN-от афамеланотид супстанцата подоцна е испитана како имплант во студии од фаза 3 при EPP, кои разгледуваа изложеност на светлина без болка и фототоксични реакции. Механистичките истражувања опфаќаат и пигментација посредувана од MC1R и фотопротекција. Студиите на растворот и студиите на имплантот се однесуваат на различни препарати.

На што се однесуваат изворите на EMA и FDA за Scenesse?

На именуваниот имплант за возрасни со EPP: изворот на EMA опишува спречување на фототоксичност, а одобрувањето на FDA од 2019 година зголемена изложеност на светлина без болка. Првото одобрување на EMA е од 22 декември 2014 година. Тие документи не потврдуваат козметичко одобрување, статус во секоја земја или својства на произволен истражувачки производ. Наодите за имплантот не утврдуваат делотворност, безбедност, квалитет или ослободување на истражувачкото шише.

Извори

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan et al., Br J Dermatol 2010 (преглед на нерегулирани производи со меланотан)DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA: писмо за одобрување на Scenesse, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse, европски јавен извештај за оценка на лекот (EPAR)