Механизам на дејство

Бремеланотидот е неселективен агонист на фамилијата меланокортинови рецептори. Според американските информации за лекот (Vyleesi USPI, дел 12.1) активира неколку подтипови рецептори по ред на потенцијал MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, при што при терапевтски концентрации најрелевантно е врзувањето на MC1R и MC4R. Неврони што експресираат MC4R се присутни во многу региони на централниот нервен систем, а активацијата на MC4R се смета за кандидат-механизам на забележаните ефекти врз сексуалната желба; информациите за лекот сепак изричито наведуваат дека механизмот со кој супстанцата ги подобрува симптомите на HSDD е непознат. Активацијата на MC1R на меланоцитите ја објаснува фокалната хиперпигментација забележана во студиите. Фармакокинетички, информациите за лекот (дел 12.3) по една поткожна доза опишуваат терминален полуживот од околу 2,7 часа (опсег 1,9 до 4,0 часа), клиренс од 6,5 l/h и волумен на распределба од околу 25 l; разградувањето се одвива со хидролиза на амидните врски на цикличниот пептид.

Состојба на доказите

Бремеланотидот е развиен до одобрение преку редовна клиничка програма. Основа беа двете идентични, рандомизирани, двојно слепи, со плацебо контролирани студии од фаза 3 на програмата RECONNECT (NCT02333071 и NCT02338960; Kingsberg и соработници, 2019) со вкупно 1.267 рандомизирани жени пред менопауза со HSDD (635 на активна терапија, 632 на плацебо) во 24-неделна двојно слепа фаза и 52-неделно отворено продолжување (Simon и соработници, 2019). Двата заеднички примарни исхода беа постигнати со статистичка значајност во двете студии, но просечните ефекти беа умерени: оценката за желба FSFI (скала 1,2 до 6,0) порасна во просек за 0,5 односно 0,6 поени со активната супстанца наспроти 0,2 со плацебо, а оценката за вознемиреност FSDS-DAO Q13 (скала 0 до 4) се намали за 0,7 наспроти 0,4 поени. Гадењето беше најчеста несакана реакција со 40 проценти наспроти 1,3 проценти со плацебо; информациите за лекот дополнително опишуваат минливи покачувања на крвниот притисок по секоја доза и наведуваат неконтролирана хипертензија и позната кардиоваскуларна болест како контраиндикации. Одобрението на FDA (NDA 210557, 21 јуни 2019) се однесува исклучиво на стекнат, генерализиран HSDD кај жени пред менопауза, а според Drugs@FDA во моментов го држи Cosette Pharmaceuticals. Сите наведени податоци потекнуваат од готовиот фармацевтски производ во контролирани услови на испитување; не можат да се екстраполираат на други контексти на употреба, други популации или нерегулиран истражувачки материјал.

Прашања за истражувањето

За што беше клинички испитуван PT-141 (бремеланотид)?

Бремеланотидот беше испитан во програмата RECONNECT во две идентични, со плацебо контролирани студии од фаза 3 кај жени пред менопауза со стекнат, генерализиран хипоактивен поремеќај на сексуалната желба (HSDD), со поткожна самоупотреба по потреба пред очекувана сексуална активност. Врз основа на тоа FDA во 2019 година го одобри Vyleesi. Одобрението изричито не опфаќа жени по менопауза или мажи и не е наменето за подобрување на сексуалните перформанси. Покрај тоа, супстанцата во истражувањата служи како средство за проучување на меланокортиновите рецептори, особено MC4R во централниот нервен систем.

Што кажува одобрението на Vyleesi за други препарати PT-141?

Одобрението го потврдува регулаторниот статус на одреден лек за тесно дефинирана индикација. Просечните ефекти во студиите беа умерени, а гадењето често. Претходната интраназална програма кај мажи со еректилна дисфункција беше прекината, делумно поради покачување на крвниот притисок. Клиничките наоди за Vyleesi не ја потврдуваат ефикасноста ниту безбедноста на друг истражувачки материјал.

Извори

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, фаза 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (отворено продолжување)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA, документација за одобрение NDA 210557 (Vyleesi, 21 јуни 2019)
4. Vyleesi, американски информации за лекот (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (историски преглед на меланокортините)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (интраназална студија на еректилна дисфункција кај мажи)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Механизам на дејство

Бремеланотидот е неселективен агонист на фамилијата меланокортинови рецептори. Според американските информации за лекот (Vyleesi USPI, дел 12.1) активира неколку подтипови рецептори по ред на потенцијал MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, при што при терапевтски концентрации најрелевантно е врзувањето на MC1R и MC4R. Неврони што експресираат MC4R се присутни во многу региони на централниот нервен систем, а активацијата на MC4R се смета за кандидат-механизам на забележаните ефекти врз сексуалната желба; информациите за лекот сепак изричито наведуваат дека механизмот со кој супстанцата ги подобрува симптомите на HSDD е непознат. Активацијата на MC1R на меланоцитите ја објаснува фокалната хиперпигментација забележана во студиите. Фармакокинетички, информациите за лекот (дел 12.3) по една поткожна доза опишуваат терминален полуживот од околу 2,7 часа (опсег 1,9 до 4,0 часа), клиренс од 6,5 l/h и волумен на распределба од околу 25 l; разградувањето се одвива со хидролиза на амидните врски на цикличниот пептид.

Состојба на доказите

Бремеланотидот е развиен до одобрение преку редовна клиничка програма. Основа беа двете идентични, рандомизирани, двојно слепи, со плацебо контролирани студии од фаза 3 на програмата RECONNECT (NCT02333071 и NCT02338960; Kingsberg и соработници, 2019) со вкупно 1.267 рандомизирани жени пред менопауза со HSDD (635 на активна терапија, 632 на плацебо) во 24-неделна двојно слепа фаза и 52-неделно отворено продолжување (Simon и соработници, 2019). Двата заеднички примарни исхода беа постигнати со статистичка значајност во двете студии, но просечните ефекти беа умерени: оценката за желба FSFI (скала 1,2 до 6,0) порасна во просек за 0,5 односно 0,6 поени со активната супстанца наспроти 0,2 со плацебо, а оценката за вознемиреност FSDS-DAO Q13 (скала 0 до 4) се намали за 0,7 наспроти 0,4 поени. Гадењето беше најчеста несакана реакција со 40 проценти наспроти 1,3 проценти со плацебо; информациите за лекот дополнително опишуваат минливи покачувања на крвниот притисок по секоја доза и наведуваат неконтролирана хипертензија и позната кардиоваскуларна болест како контраиндикации. Одобрението на FDA (NDA 210557, 21 јуни 2019) се однесува исклучиво на стекнат, генерализиран HSDD кај жени пред менопауза, а според Drugs@FDA во моментов го држи Cosette Pharmaceuticals. Сите наведени податоци потекнуваат од готовиот фармацевтски производ во контролирани услови на испитување; не можат да се екстраполираат на други контексти на употреба, други популации или нерегулиран истражувачки материјал.

Прашања за истражувањето

За што беше клинички испитуван PT-141 (бремеланотид)?

Бремеланотидот беше испитан во програмата RECONNECT во две идентични, со плацебо контролирани студии од фаза 3 кај жени пред менопауза со стекнат, генерализиран хипоактивен поремеќај на сексуалната желба (HSDD), со поткожна самоупотреба по потреба пред очекувана сексуална активност. Врз основа на тоа FDA во 2019 година го одобри Vyleesi. Одобрението изричито не опфаќа жени по менопауза или мажи и не е наменето за подобрување на сексуалните перформанси. Покрај тоа, супстанцата во истражувањата служи како средство за проучување на меланокортиновите рецептори, особено MC4R во централниот нервен систем.

Што кажува одобрението на Vyleesi за други препарати PT-141?

Одобрението го потврдува регулаторниот статус на одреден лек за тесно дефинирана индикација. Просечните ефекти во студиите беа умерени, а гадењето често. Претходната интраназална програма кај мажи со еректилна дисфункција беше прекината, делумно поради покачување на крвниот притисок. Клиничките наоди за Vyleesi не ја потврдуваат ефикасноста ниту безбедноста на друг истражувачки материјал.

Извори

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, фаза 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (отворено продолжување)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA, документација за одобрение NDA 210557 (Vyleesi, 21 јуни 2019)
4. Vyleesi, американски информации за лекот (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (историски преглед на меланокортините)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (интраназална студија на еректилна дисфункција кај мажи)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919