Механизам на дејство

VIP се врзува за двата рецептора VPAC1 и VPAC2 спрегнати со G-протеин и таму ја поттикнува аденилат циклазата. Колку оваа активност зависи од структурата на пептидот покажува аланинското скенирање на сите 28 позиции на мембрани од клетки што изразуваат човечки рекомбинантни рецептори (Nicole et al., 2000): замената на поединечни аминокиселини на 14 од 28 позиции ја зголемила константата на врзување или вредноста EC50 на рецепторот VPAC1 повеќе од десет пати, додека моделирањето опишува централна алфа спирала од Val5 до Asn24 со неуредени краеви. Споредбата на двата рецептора беше главно согласна, освен на позициите 11, 22 и 28; комбинирањето на тие три замени го даде [Ala11,22,28]VIP, првиот високо селективен агонист на VPAC1. Фармакокинетички, VIP се одликува со исклучително кратко системско задржување: во рано истражување кај луѓе, пептидот им беше инфузиран интравенски на четири здрави доброволци во степенувани дози во периоди од 30 минути; по завршувањето на инфузиите нивоата во плазмата паднаа со кинетика од прв ред со просечно време на полуисчезнување од околу една минута, со привиден метаболички клиренс од приближно 9 ml/kg/min и привиден волумен на распределба од околу 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Авторите заклучиле дека нивните податоци не поддржуваат улога на VIP како циркулирачки хормон во физиолошки услови. Оваа мала интравенска студија не е фармакокинетичка референца за интракавернозниот Invicorp. Комбинираниот лек и интравенската студија на авиптадил при COVID-19 (Brown et al., 2023) опфаќаат различни формулации, патишта и клинички прашања.

Состојба на доказите

Степенот на докази овде се однесува исклучиво на регулаторниот статус на фиксна комбинација. Актуелниот норвешки регистар на производи го наведува Invicorp, фиксна комбинација на авиптадил и фентоламин. Историскиот преглед известува за одобрение во Обединетото Кралство во октомври 2000 година (Keijzers, 2001); Scottish Medicines Consortium во 2017 година го оцени овој производ за ограничена употреба во рамките на NHS Scotland, со одобрена индикација за симптоматско лекување на еректилна дисфункција кај возрасни мажи од неврогено, васкулогено, психогено или мешано потекло. Тоа одобрение не опфаќа ниту VIP како поединечна супстанца ниту системска употреба: се однесува на фиксна комбинација на два лека, вбризгана локално во кавернозното тело. Таа регистрација специфична за производот не го утврдува статусот на одобрение на изолиран VIP или други испитувани патишта и индикации. Најголемата системска студија досега беше негативна: во рандомизираната, плацебо контролирана студија од фаза 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) со интравенски авиптадил при хипоксемична респираторна инсуфициенција поврзана со COVID-19, примарниот шесткатегориски исход на 90. ден не се разликуваше значително од плацебо во модифицираната популација по намера за лекување со 461 учесник (однос на шанси 1,11; 95-процентен интервал на доверба од 0,80 до 1,55; p = 0,54). Смртноста до 90. ден беше 38 проценти наспроти 36 проценти (однос на ризик 1,04; 0,77 до 1,41; p = 0,78), а независниот надзорен одбор во мај 2022 година препорача прекин на делот со авиптадил поради безизгледност (Brown et al., 2023). Контролирани податоци за понатамошни системски примени и цврста фармакокинетика надвор од малата студија од 1978 година остануваат недостапни. Сите овде наведени резултати произлегуваат од студии со фармацевтски произведени препарати во контролирани услови; не можат да се пренесат на ефикасноста или безбедноста на истражувачки материјал.

Прашања за истражувањето

Дали VIP е одобрен како лек?

Актуелниот норвешки регистар на производи го наведува Invicorp, фиксна комбинација на авиптадил, непатентното име на синтетичкиот VIP, и фентоламин. Историскиот преглед исто така известува за одобрение во Обединетото Кралство во октомври 2000 година. Регистрацијата се однесува на наведениот интракавернозен комбиниран лек, а не на изолиран истражувачки материјал VIP или системски индикации. При респираторна инсуфициенција поврзана со COVID-19, интравенската студија TESICO не најде значајна корист во однос на плацебо; тој клинички резултат е одделен од регистрацијата на Invicorp.

Што значи многу краткото полувреме на VIP?

Domschke et al. (1978) го проучувале интравенскиот VIP кај четири здрави доброволци и известиле за просечно време на полуисчезнување од плазмата од околу една минута по завршувањето на инфузијата. Тоа е референца од мала студија, поврзана со патот на примена, а не универзална константа или вредност за интракавернозниот Invicorp. Различните формулации, патишта и методи на земање примероци бараат сопствени докази; тие мерења не можат да ја утврдат кинетиката на одреден истражувачки производ.

Извори

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001, преглед на авиптадил; историско британско одобрение на комбинацијата во октомври 2000PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: авиптадил/фентоламин мезилат (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Норвешки DMP: Invicorp, MT 13-9854, актуелен регистар на производи

Механизам на дејство

VIP се врзува за двата рецептора VPAC1 и VPAC2 спрегнати со G-протеин и таму ја поттикнува аденилат циклазата. Колку оваа активност зависи од структурата на пептидот покажува аланинското скенирање на сите 28 позиции на мембрани од клетки што изразуваат човечки рекомбинантни рецептори (Nicole et al., 2000): замената на поединечни аминокиселини на 14 од 28 позиции ја зголемила константата на врзување или вредноста EC50 на рецепторот VPAC1 повеќе од десет пати, додека моделирањето опишува централна алфа спирала од Val5 до Asn24 со неуредени краеви. Споредбата на двата рецептора беше главно согласна, освен на позициите 11, 22 и 28; комбинирањето на тие три замени го даде [Ala11,22,28]VIP, првиот високо селективен агонист на VPAC1. Фармакокинетички, VIP се одликува со исклучително кратко системско задржување: во рано истражување кај луѓе, пептидот им беше инфузиран интравенски на четири здрави доброволци во степенувани дози во периоди од 30 минути; по завршувањето на инфузиите нивоата во плазмата паднаа со кинетика од прв ред со просечно време на полуисчезнување од околу една минута, со привиден метаболички клиренс од приближно 9 ml/kg/min и привиден волумен на распределба од околу 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Авторите заклучиле дека нивните податоци не поддржуваат улога на VIP како циркулирачки хормон во физиолошки услови. Оваа мала интравенска студија не е фармакокинетичка референца за интракавернозниот Invicorp. Комбинираниот лек и интравенската студија на авиптадил при COVID-19 (Brown et al., 2023) опфаќаат различни формулации, патишта и клинички прашања.

Состојба на доказите

Степенот на докази овде се однесува исклучиво на регулаторниот статус на фиксна комбинација. Актуелниот норвешки регистар на производи го наведува Invicorp, фиксна комбинација на авиптадил и фентоламин. Историскиот преглед известува за одобрение во Обединетото Кралство во октомври 2000 година (Keijzers, 2001); Scottish Medicines Consortium во 2017 година го оцени овој производ за ограничена употреба во рамките на NHS Scotland, со одобрена индикација за симптоматско лекување на еректилна дисфункција кај возрасни мажи од неврогено, васкулогено, психогено или мешано потекло. Тоа одобрение не опфаќа ниту VIP како поединечна супстанца ниту системска употреба: се однесува на фиксна комбинација на два лека, вбризгана локално во кавернозното тело. Таа регистрација специфична за производот не го утврдува статусот на одобрение на изолиран VIP или други испитувани патишта и индикации. Најголемата системска студија досега беше негативна: во рандомизираната, плацебо контролирана студија од фаза 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) со интравенски авиптадил при хипоксемична респираторна инсуфициенција поврзана со COVID-19, примарниот шесткатегориски исход на 90. ден не се разликуваше значително од плацебо во модифицираната популација по намера за лекување со 461 учесник (однос на шанси 1,11; 95-процентен интервал на доверба од 0,80 до 1,55; p = 0,54). Смртноста до 90. ден беше 38 проценти наспроти 36 проценти (однос на ризик 1,04; 0,77 до 1,41; p = 0,78), а независниот надзорен одбор во мај 2022 година препорача прекин на делот со авиптадил поради безизгледност (Brown et al., 2023). Контролирани податоци за понатамошни системски примени и цврста фармакокинетика надвор од малата студија од 1978 година остануваат недостапни. Сите овде наведени резултати произлегуваат од студии со фармацевтски произведени препарати во контролирани услови; не можат да се пренесат на ефикасноста или безбедноста на истражувачки материјал.

Прашања за истражувањето

Дали VIP е одобрен како лек?

Актуелниот норвешки регистар на производи го наведува Invicorp, фиксна комбинација на авиптадил, непатентното име на синтетичкиот VIP, и фентоламин. Историскиот преглед исто така известува за одобрение во Обединетото Кралство во октомври 2000 година. Регистрацијата се однесува на наведениот интракавернозен комбиниран лек, а не на изолиран истражувачки материјал VIP или системски индикации. При респираторна инсуфициенција поврзана со COVID-19, интравенската студија TESICO не најде значајна корист во однос на плацебо; тој клинички резултат е одделен од регистрацијата на Invicorp.

Што значи многу краткото полувреме на VIP?

Domschke et al. (1978) го проучувале интравенскиот VIP кај четири здрави доброволци и известиле за просечно време на полуисчезнување од плазмата од околу една минута по завршувањето на инфузијата. Тоа е референца од мала студија, поврзана со патот на примена, а не универзална константа или вредност за интракавернозниот Invicorp. Различните формулации, патишта и методи на земање примероци бараат сопствени докази; тие мерења не можат да ја утврдат кинетиката на одреден истражувачки производ.

Извори

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001, преглед на авиптадил; историско британско одобрение на комбинацијата во октомври 2000PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: авиптадил/фентоламин мезилат (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Норвешки DMP: Invicorp, MT 13-9854, актуелен регистар на производи