Virkningsmekanisme

CJC-1295 uten DAC virker som agonist på reseptoren for veksthormonfrigjørende hormon (GHRH-R) på somatotrope celler i hypofysens forlapp. Reseptorbinding aktiverer Gs-proteinkoblede signalveier (cAMP/PKA) og stimulerer syntese og frigjøring av endogent veksthormon (GH), som igjen stimulerer hepatisk dannelse av IGF-1. Det strukturelle grunnlaget er det aktive fragmentet GRF(1-29) av humant GHRH; fire substitusjoner (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) øker stabiliteten mot enzymatisk nedbrytning, særlig mot nedbrytning katalysert av dipeptidylpeptidase-4. I motsetning til DAC-varianten har denne formen ingen maleimidopropionyl-linker for kovalent binding til serumalbumin, og sirkulasjonstiden forblir derfor kort. Ettersom somatostatin og IGF-1 fortsatt utøver negativ tilbakekobling på aksen, bevares hypofysens pulsatile sekresjonsmønster i prinsippet, i motsetning til ved administrasjon av eksogent GH. Bevart pulsatilitet er imidlertid bare observert for DAC-varianten, der de basale GH-nivåene samtidig steg betydelig (Ionescu og Frohman, 2006); det foreligger ingen slike data for den DAC-frie formen.

Evidensgrunnlag

Den publiserte humane evidensen gjelder i stor grad ikke denne formen, men den albuminbindende DAC-varianten. Teichman et al. (JCEM 2006) undersøkte CJC-1295 med DAC i randomiserte, placebokontrollerte tidligfasestudier hos friske voksne og rapporterte doseavhengige økninger i GH og IGF-1 samt en estimert halveringstid på 5,8 til 8,1 dager; Ionescu og Frohman (JCEM 2006) beskrev bevart pulsatilitet i GH-sekresjonen for samme stoff. De prekliniske arbeidene i hypofysecellekulturer og rottemodeller (Jetté et al., Endocrinology 2005) og i GHRH-knockout-musemodellen (Alba et al., 2006) gjelder likeledes det albuminbindende konjugatet; Jetté et al. sammenlignet det med umodifisert hGRF(1-29), ikke med den DAC-frie tetrasubstituerte formen. De siterte kildene gir ingen kontrollerte humanresultater for selve den DAC-frie formen. Den utbredte angivelsen av rundt 30 minutters halveringstid for denne formen er heller ikke dokumentert i primærkildene her, og DAC-variantens målinger kan ikke overføres. Kildene fastslår ikke godkjenningsstatus for et bestemt forskningsprodukt. Langtidssikkerhet og kliniske endepunktdata for den eksakte formen er ikke dokumentert i grunnlaget.

Spørsmål om forskningsgrunnlaget

Hva undersøkes CJC-1295 uten DAC for i forskning?

Fokuset er veksthormonaksen: Som GHRH-analog retter stoffet seg mot hypofysens GHRH-reseptor og dermed frigjøringen av endogent GH og den etterfølgende dannelsen av IGF-1. På dette nivået undersøker forskningen reseptorbinding, stabilitet mot enzymatisk nedbrytning og sekresjonsmønsteret sammenlignet med umodifisert GRF(1-29). En annen forskningslinje er av analytisk art og gjelder påvisning av GHRH-analoger i dopingkontroll.

Hva er evidensgrunnlaget for CJC-1295 uten DAC?

De siterte kontrollerte humanstudiene gjelder DAC-varianten, og flere av de prekliniske arbeidene gjelder samme albuminbindende konjugat. De dokumenterer ikke tilsvarende effekt, langtidssikkerhet eller kinetikk for den DAC-frie formen. Forskningskildene her fastslår heller ikke godkjenningsstatus for et bestemt produkt.

Kilder

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524

Virkningsmekanisme

CJC-1295 uten DAC virker som agonist på reseptoren for veksthormonfrigjørende hormon (GHRH-R) på somatotrope celler i hypofysens forlapp. Reseptorbinding aktiverer Gs-proteinkoblede signalveier (cAMP/PKA) og stimulerer syntese og frigjøring av endogent veksthormon (GH), som igjen stimulerer hepatisk dannelse av IGF-1. Det strukturelle grunnlaget er det aktive fragmentet GRF(1-29) av humant GHRH; fire substitusjoner (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) øker stabiliteten mot enzymatisk nedbrytning, særlig mot nedbrytning katalysert av dipeptidylpeptidase-4. I motsetning til DAC-varianten har denne formen ingen maleimidopropionyl-linker for kovalent binding til serumalbumin, og sirkulasjonstiden forblir derfor kort. Ettersom somatostatin og IGF-1 fortsatt utøver negativ tilbakekobling på aksen, bevares hypofysens pulsatile sekresjonsmønster i prinsippet, i motsetning til ved administrasjon av eksogent GH. Bevart pulsatilitet er imidlertid bare observert for DAC-varianten, der de basale GH-nivåene samtidig steg betydelig (Ionescu og Frohman, 2006); det foreligger ingen slike data for den DAC-frie formen.

Evidensgrunnlag

Den publiserte humane evidensen gjelder i stor grad ikke denne formen, men den albuminbindende DAC-varianten. Teichman et al. (JCEM 2006) undersøkte CJC-1295 med DAC i randomiserte, placebokontrollerte tidligfasestudier hos friske voksne og rapporterte doseavhengige økninger i GH og IGF-1 samt en estimert halveringstid på 5,8 til 8,1 dager; Ionescu og Frohman (JCEM 2006) beskrev bevart pulsatilitet i GH-sekresjonen for samme stoff. De prekliniske arbeidene i hypofysecellekulturer og rottemodeller (Jetté et al., Endocrinology 2005) og i GHRH-knockout-musemodellen (Alba et al., 2006) gjelder likeledes det albuminbindende konjugatet; Jetté et al. sammenlignet det med umodifisert hGRF(1-29), ikke med den DAC-frie tetrasubstituerte formen. De siterte kildene gir ingen kontrollerte humanresultater for selve den DAC-frie formen. Den utbredte angivelsen av rundt 30 minutters halveringstid for denne formen er heller ikke dokumentert i primærkildene her, og DAC-variantens målinger kan ikke overføres. Kildene fastslår ikke godkjenningsstatus for et bestemt forskningsprodukt. Langtidssikkerhet og kliniske endepunktdata for den eksakte formen er ikke dokumentert i grunnlaget.

Spørsmål om forskningsgrunnlaget

Hva undersøkes CJC-1295 uten DAC for i forskning?

Fokuset er veksthormonaksen: Som GHRH-analog retter stoffet seg mot hypofysens GHRH-reseptor og dermed frigjøringen av endogent GH og den etterfølgende dannelsen av IGF-1. På dette nivået undersøker forskningen reseptorbinding, stabilitet mot enzymatisk nedbrytning og sekresjonsmønsteret sammenlignet med umodifisert GRF(1-29). En annen forskningslinje er av analytisk art og gjelder påvisning av GHRH-analoger i dopingkontroll.

Hva er evidensgrunnlaget for CJC-1295 uten DAC?

De siterte kontrollerte humanstudiene gjelder DAC-varianten, og flere av de prekliniske arbeidene gjelder samme albuminbindende konjugat. De dokumenterer ikke tilsvarende effekt, langtidssikkerhet eller kinetikk for den DAC-frie formen. Forskningskildene her fastslår heller ikke godkjenningsstatus for et bestemt produkt.

Kilder

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524