Virkningsmekanisme
CJC-1295 uten DAC virker som agonist på reseptoren for veksthormonfrigjørende hormon (GHRH-R) på somatotrope celler i hypofysens forlapp. Reseptorbinding aktiverer Gs-proteinkoblede signalveier (cAMP/PKA) og stimulerer syntese og frigjøring av endogent veksthormon (GH), som igjen stimulerer hepatisk dannelse av IGF-1. Det strukturelle grunnlaget er det aktive fragmentet GRF(1-29) av humant GHRH; fire substitusjoner (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) øker stabiliteten mot enzymatisk nedbrytning, særlig ved dipeptidylpeptidase-4. I motsetning til DAC-varianten har denne formen ingen maleimidopropionyl-linker for kovalent binding til serumalbumin, og sirkulasjonstiden forblir derfor kort. Ettersom somatostatin og IGF-1 fortsatt utøver negativ tilbakekobling på aksen, bevares hypofysens pulsatile sekresjonsmønster i prinsippet, i motsetning til ved administrasjon av eksogent GH. Bevart pulsatilitet er imidlertid bare observert for DAC-varianten, der de basale GH-nivåene samtidig steg betydelig (Ionescu og Frohman, 2006); det foreligger ingen slike data for den DAC-frie formen.
Evidensgrunnlag
Den publiserte humane evidensen gjelder i stor grad ikke denne formen, men den albuminbindende DAC-varianten. Teichman et al. (JCEM 2006) undersøkte CJC-1295 med DAC i randomiserte, placebokontrollerte tidligfasestudier hos friske voksne og rapporterte doseavhengige økninger i GH og IGF-1 samt en estimert halveringstid på 5,8 til 8,1 dager; Ionescu og Frohman (JCEM 2006) beskrev bevart pulsatilitet i GH-sekresjonen for samme stoff. De prekliniske arbeidene i hypofysecellekulturer og rottemodeller (Jetté et al., Endocrinology 2005) og i GHRH-knockout-musemodellen (Alba et al., 2006) gjelder likeledes det albuminbindende konjugatet; Jetté et al. sammenlignet det med umodifisert hGRF(1-29), ikke med den DAC-frie tetrasubstituerte formen. For selve den DAC-frie formen foreligger ingen publiserte kontrollerte studier på mennesker. Den utbredte angivelsen av en halveringstid på rundt 30 minutter for denne kortvirkende formen er ikke dokumentert i noen av primærkildene sitert her; verdien målt av Teichman et al. gjelder DAC-varianten og kan ikke overføres til denne formen. Det finnes ingen markedsføringstillatelse i EU eller USA, og stoffklassen er forbudt av WADA (Memdouh et al., 2021). Data fra fase 2 og fase 3, langtidssikkerhet og endepunktstudier mangler.
Lagring og håndtering
Lyofiliserte peptider oppbevares generelt kjølig, tørt og beskyttet mot lys i lukket beholder. Etter rekonstituering med et egnet løsemiddel oppbevares løsningen vanligvis nedkjølt (2 til 8 °C) og brukes innen få dager. Dette er generelle håndteringsanvisninger for lyofiliserte peptider, ikke produktspesifikke stabilitetsdata.
Spørsmål om forskningsgrunnlaget
- Hva undersøkes CJC-1295 uten DAC for i forskning?
- Fokuset er veksthormonaksen: Som GHRH-analog retter stoffet seg mot hypofysens GHRH-reseptor og dermed frigjøringen av endogent GH og den etterfølgende dannelsen av IGF-1. På dette nivået undersøker forskningen reseptorbinding, stabilitet mot enzymatisk nedbrytning og sekresjonsmønsteret sammenlignet med umodifisert GRF(1-29). En annen forskningslinje er av analytisk art og gjelder påvisning av GHRH-analoger i dopingkontroll.
- Hva er evidensgrunnlaget for CJC-1295 uten DAC?
- Evidensgrunnlaget er begrenset og gjelder i stor grad en annen molekylær form. Kontrollerte data fra mennesker foreligger for DAC-varianten fra tidligfasestudier, men ikke for den DAC-frie formen; de prekliniske arbeidene i cellekultur og gnagermodeller som vanligvis siteres sammen med den, gjelder også det albuminbindende konjugatet. Det finnes ingen godkjenning i EU eller USA, ingen data fra fase 3 og ingen langtidssikkerhetsdata, slik at det ikke kan trekkes konklusjoner om effekt eller sikkerhet fra denne evidensen.
Kilder
- Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
- Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
- Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
- Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
- Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524
