Melanotan II

Virkningsmekanisme

Melanotan II er en ikke-selektiv agonist av melanokortinreseptorfamilien. Ved MC1R på kutane melanocytter stimulerer reseptoraktivering cAMP/PKA-kaskaden og transkripsjonsfaktoren MITF, oppregulerer tyrosinase og forskyver pigmentsyntesen mot eumelanin, mekanismen bak bruningsresponsen som er observert i studier. I motsetning til den endogene liganden α-MSH er molekylet et konformasjonsstabilisert syklisk laktam-heptapeptid (Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2), noe som øker reseptorpotensen og motstanden mot enzymatisk nedbrytning. Siden det også aktiverer MC3R og MC4R i hypothalamus, gir systemisk administrasjon sentrale effekter: MC4R-signalering er knyttet til redusert appetitt og til de proerektile responsene som er observert i tidlige kliniske studier. Denne manglende reseptorselektiviteten forklarer den brede, delvis uønskede farmakologien; den beslektede α-MSH-analogen afamelanotid ble derimot utviklet spesifikt for MC1R-mediert fotobeskyttelse og ført gjennom et formelt klinisk studieprogram (Langan et al., 2010). Pålitelige publiserte humane data om plasmahalveringstiden til Melanotan II mangler; tall oppgitt i sekundærlitteraturen varierer fra under én time til flere timer.

Evidensgrunnlag

Data fra mennesker om Melanotan II er begrenset til små tidligfasestudier fra 1990-tallet. En pilotstudie i fase I ved University of Arizona (Dorr et al., 1996) rapporterte økt hudpigmentering etter gjentatte subkutane doser hos et lite antall friske menn, sammen med kvalme, søvnighet og spontane ereksjoner. En dobbeltblind, placebokontrollert crossover-pilotstudie hos ti menn med organisk erektil dysfunksjon (Wessells et al., 2000) observerte ereksjonsfremmende responser. Den kliniske utviklingen ble deretter avbrutt; det beslektede stoffet bremelanotid (PT-141) ble i stedet videreutviklet (Hadley og Dorr, 2006). Intet fase 2- eller fase 3-program ble noen gang fullført, og Melanotan II har ingen regulatorisk godkjenning som legemiddel i noen jurisdiksjon. Produkter som har sirkulert siden den gang, er uregulerte, og den dermatologiske litteraturen beskriver uønskede hendelser hos brukere av ulisensiert materiale, herunder raskt pigmenterende melanocyttiske nevi samt risikoer knyttet til produkturenheter og deling av nåler (Langan et al., 2010). Langtidssikkerhet, karsinogent potensial og effektstørrelser er fortsatt ikke karakterisert; det kan ikke trekkes konklusjoner om effekt eller sikkerhet fra den eksisterende evidensen.

Lagring og håndtering

Lyofiliserte peptider oppbevares generelt kjølig, tørt og beskyttet mot lys; for langtidslagring omtales temperaturer rundt -20 °C ofte i litteraturen. Etter rekonstituering oppbevares peptidløsninger vanligvis nedkjølt (2-8 °C) og brukes innen få dager, ettersom stabiliteten i løsning er begrenset. Gjentatte fryse-tine-sykluser anses som ugunstige.

Spørsmål om forskningsgrunnlaget

Hva er Melanotan II blitt undersøkt for i forskning?

Melanotan II ble opprinnelig utviklet på 1990-tallet som et eksperimentelt pigmenteringsmiddel: En pilotstudie i fase I undersøkte bruningsresponser etter subkutan administrasjon. En liten placebokontrollert studie undersøkte i tillegg proerektile effekter hos menn med erektil dysfunksjon. I dagens forskning brukes stoffet hovedsakelig som et farmakologisk verktøy for å undersøke melanokortinreseptorene MC1R, MC3R og MC4R.

Hva er evidensgrunnlaget for Melanotan II?

Det finnes bare små kliniske tidligfasestudier; utviklingen ble avbrutt, og intet fase 2- eller fase 3-program ble noen gang fullført. Melanotan II er ikke godkjent som legemiddel i noe land, og den dermatologiske litteraturen beskriver uønskede hendelser knyttet til ulisensiert materiale. Det kan ikke trekkes konklusjoner om effekt eller sikkerhet fra dette evidensgrunnlaget.

Kilder

1. Dorr et al., Life Sciences 1996DOI: 10.1016/0024-3205(96)00160-9PMID: 8637402
2. Wessells et al., Urology 2000DOI: 10.1016/s0090-4295(00)00680-4PMID: 11018622
3. Hadley & Dorr, Peptides 2006DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
4. Langan et al., British Journal of Dermatology 2010DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686