Mechanizm działania
MOTS-c jest kodowany w krótkiej otwartej ramce odczytu mitochondrialnego genu 12S rRNA. W modelach kultur komórkowych i zwierzęcych peptyd ingeruje w cykl folianowo-metioninowy; opisywane hamowanie tego szlaku prowadzi do kumulacji AICAR, endogennego aktywatora kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK). Za pośrednictwem tej osi AMPK w tych samych modelach opisywano wpływ na komórkowy wychwyt glukozy, translokację GLUT4 oraz przełączanie między utlenianiem glukozy a kwasów tłuszczowych (Lee et al., 2015). W warunkach stresu metabolicznego, takiego jak ograniczenie dostępności glukozy lub stres oksydacyjny, MOTS-c przemieszcza się z mitochondrium do jądra komórkowego i wiąże się z elementami odpowiedzi antyoksydacyjnej (ARE), gdzie wspólnie z czynnikami transkrypcyjnymi, w tym NRF2 i ATF1, współreguluje ekspresję genów adaptujących do stresu (Kim et al., 2018). Dodatkowo MOTS-c opisywany jest jako peptyd indukowany wysiłkiem, którego stężenia wzrastają w mięśniach szkieletowych i osoczu po aktywności fizycznej. Obserwacje te dotyczą poziomu szlaków sygnałowych i nie dowodzą działania terapeutycznego.
Stan dowodów naukowych
Podstawa dowodowa ma zdecydowanie charakter przedkliniczny. W badaniach in vitro scharakteryzowano aktywację AMPK, wpływ na cykl folianowo-metioninowy oraz translokację do jądra w warunkach stresu metabolicznego (Lee et al., 2015; Kim et al., 2018). Badania na gryzoniach opisują wpływ na homeostazę glukozy, insulinooporność i masę tłuszczową przy diecie wysokokalorycznej, a u starzejących się myszy także wpływ na sprawność fizyczną i homeostazę mięśniową (Reynolds et al., 2021). Dotychczas dane u ludzi mają niemal wyłącznie charakter obserwacyjny: badano endogenne stężenia MOTS-c, na przykład wzrost po ostrym wysiłku (Reynolds et al., 2021) lub korelację stężenia w surowicy z parametrami siły mięśniowej w małym badaniu wstępnym (Domin et al., 2023). Nie opublikowano randomizowanych badań kontrolowanych placebo dotyczących podawania MOTS-c ludziom; nie ma danych fazy 2 ani fazy 3 ani pozwolenia na dopuszczenie MOTS-c do obrotu. Farmakokinetyka u ludzi pozostaje w dużej mierze niescharakteryzowana, a metody oznaczania endogennego MOTS-c są niespójne między badaniami. Nie wiadomo, czy wyniki przedkliniczne można przenieść na ludzi; skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały potwierdzone.
Przechowywanie i postępowanie
W przypadku liofilizowanych peptydów obowiązują zwykłe zasady postępowania: przechowywać w chłodnym, suchym miejscu, chronionym przed światłem, w zamkniętym pojemniku. Po rekonstytucji odpowiednim rozpuszczalnikiem roztwory peptydowe w praktyce laboratoryjnej przechowuje się w chłodzie i stosuje w ciągu kilku dni; na ogół unika się powtarzanych cykli zamrażania i rozmrażania. Są to ogólne wskazówki dotyczące postępowania z liofilizowanymi peptydami, a nie dane o stabilności swoiste dla produktu.
Pytania dotyczące stanu badań
- W jakim celu MOTS-c jest badany?
- MOTS-c jest badany jako kodowany mitochondrialnie peptyd sygnałowy, który w modelach komórkowych i zwierzęcych wiąże się z aktywacją kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK) oraz z cyklem folianowo-metioninowym. Badania koncentrują się na metabolizmie glukozy, wrażliwości na insulinę i elastyczności metabolicznej, a także na tym, jak sygnały te zmieniają się wraz z wysiłkiem fizycznym i starzeniem. Inny nurt dotyczy translokacji peptydu do jądra oraz jego roli w komórkowej odpowiedzi na stres.
- Jaki jest stan dowodów dotyczących MOTS-c?
- Solidne dane pochodzą z kultur komórkowych i modeli gryzoni; pierwsza publikacja z 2015 r. oraz kolejne prace dotyczące translokacji do jądra i homeostazy mięśniowej mają charakter przedkliniczny. U ludzi dotychczas badano głównie endogenne stężenia MOTS-c, na przykład w związku z wysiłkiem fizycznym lub siłą mięśniową, zwykle w małych kohortach. Brakuje randomizowanych badań kontrolowanych dotyczących podawania MOTS-c, a także danych fazy 2 i fazy 3 oraz jakiegokolwiek pozwolenia na dopuszczenie MOTS-c do obrotu, dlatego obecnie nie można formułować twierdzeń o skuteczności ani bezpieczeństwie.
Źródła
- Lee et al., Cell Metab 2015DOI: 10.1016/j.cmet.2015.02.009PMID: 25738459
- Kim et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.06.008PMID: 29983246
- Reynolds et al., Nat Commun 2021DOI: 10.1038/s41467-020-20790-0PMID: 33473109
- Domin et al., Int J Mol Sci 2023DOI: 10.3390/ijms241914951PMID: 37834399