Mecanismo de ação
MOTS-c é codificado num curto quadro de leitura aberto do gene mitocondrial de 12S rRNA. Em modelos de cultura celular e animais, o péptido interfere no ciclo folato-metionina; a inibição descrita desta via conduz à acumulação de AICAR, um ativador endógeno da proteína cinase ativada por AMP (AMPK). Através deste eixo AMPK, descrevem-se nos mesmos modelos efeitos sobre a captação celular de glicose, a translocação de GLUT4 e a alternância entre a oxidação de glicose e de ácidos gordos (Lee et al., 2015). Sob stresse metabólico, como restrição de glicose ou carga oxidativa, MOTS-c transloca-se da mitocôndria para o núcleo e liga-se a elementos de resposta antioxidante (ARE), onde regula conjuntamente a expressão de genes adaptativos ao stresse com fatores de transcrição, incluindo NRF2 e ATF1 (Kim et al., 2018). Adicionalmente, MOTS-c é descrito como um péptido induzido pelo exercício, cujos níveis aumentam no músculo esquelético e no plasma após atividade física. Estas observações dizem respeito ao nível das vias de sinalização e não comprovam qualquer efeito terapêutico.
Nível de evidência
A evidência é predominantemente pré-clínica. Estudos celulares caracterizaram ativação de AMPK, ciclo folato-metionina e translocação nuclear sob stresse metabólico (Lee et al., 2015; Kim et al., 2018). Em roedores, foram descritas alterações da homeostase da glicose, resistência à insulina e massa gorda sob alimentação hipercalórica, além de capacidade física e homeostase muscular em ratinhos envelhecidos (Reynolds et al., 2021). Os dados humanos apresentados são sobretudo observacionais: níveis endógenos após exercício agudo (Reynolds et al., 2021) ou correlação com força muscular num pequeno estudo (Domin et al., 2023). As fontes não apresentam ensaios humanos aleatorizados controlados de administração de MOTS-c ou dados de fase 2 e 3. A farmacocinética humana permanece pouco caracterizada e os métodos de medição endógena diferem entre estudos. A extrapolação dos modelos continua por demonstrar. Os resultados não comprovam eficácia, segurança ou autorização de uma preparação de investigação.
Perguntas sobre o estado da investigação
- Para que é investigado o MOTS-c?
- MOTS-c é investigado como péptido de sinalização codificado mitocondrialmente que, em modelos celulares e animais, é associado à ativação da proteína cinase ativada por AMP (AMPK) e ao ciclo folato-metionina. A investigação centra-se no metabolismo da glicose, na sensibilidade à insulina e na flexibilidade metabólica, bem como na forma como estes sinais se alteram com o exercício físico e o envelhecimento. Outra linha examina a translocação do péptido para o núcleo e o seu papel na resposta celular ao stresse.
- Qual é o estado da evidência sobre MOTS-c?
- Os dados principais são celulares e de roedores. Em humanos, predominam observações de MOTS-c endógeno após exercício ou em relação à força muscular, geralmente em grupos pequenos. As fontes não fornecem ensaios controlados de administração ou dados de fase 2 e 3 que estabeleçam benefício clínico. Também não confirmam autorização ou segurança de um produto de investigação.
Fontes
- Lee et al., Cell Metab 2015DOI: 10.1016/j.cmet.2015.02.009PMID: 25738459
- Kim et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.06.008PMID: 29983246
- Reynolds et al., Nat Commun 2021DOI: 10.1038/s41467-020-20790-0PMID: 33473109
- Domin et al., Int J Mol Sci 2023DOI: 10.3390/ijms241914951PMID: 37834399
