Mechanizmus účinku

Bremelanotid je neselektívny agonista melanokortínových receptorov. Informácia o lieku Vyleesi uvádza poradie potencie MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R; pri terapeutických koncentráciách sú najvýznamnejšie MC1R a MC4R. Neuróny s MC4R sa nachádzajú v mnohých oblastiach centrálneho nervového systému, ale mechanizmus zlepšenia príznakov HSDD je podľa informácie o lieku neznámy. Aktivácia MC1R na melanocytoch súvisí s pozorovanou ložiskovou hyperpigmentáciou. Po jednorazovom podkožnom podaní skúmaného lieku bol terminálny polčas približne 2,7 hodiny, v rozpätí 1,9 až 4,0 hodiny, klírens 6,5 l/h a distribučný objem približne 25 l. Metabolizmus zahŕňa hydrolýzu amidových väzieb. Tieto údaje sú charakteristikou prípravku, nie návodom na aplikáciu.

Stav dôkazov

Program RECONNECT zahŕňal dve randomizované dvojito zaslepené štúdie fázy 3 s placebom NCT02333071 a NCT02338960 a spolu 1 267 žien pred menopauzou s HSDD: 635 v aktívnych skupinách a 632 pri placebe. Po 24-týždňovej zaslepenej časti nasledovalo 52-týždňové otvorené pokračovanie. Obe štúdie dosiahli oba hlavné výsledky, priemerné zmeny však boli mierne: skóre túžby FSFI stúplo o 0,5 a 0,6 bodu oproti 0,2 pri placebe a skóre ťažkostí FSDS-DAO Q13 kleslo o 0,7 oproti 0,4 bodu. Nevoľnosť sa vyskytla u 40 % oproti 1,3 % pri placebe. Informácia o lieku uvádza aj prechodné zvýšenie tlaku a kontraindikácie pri nekontrolovanej hypertenzii a známom kardiovaskulárnom ochorení. Schválenie NDA 210557 sa vzťahuje na Vyleesi a uvedenú indikáciu; Drugs@FDA uvádza Cosette Pharmaceuticals. Skorší intranazálny vývoj pri erektilnej dysfunkcii mužov nepokračoval, čiastočne pre zvyšovanie tlaku. Uvedené štúdie nepreukazujú účinnosť v iných populáciách či vlastnosti výskumného materiálu.

Otázky k stavu výskumu

V akej populácii bol PT-141 klinicky skúmaný?

RECONNECT sledoval ženy pred menopauzou so získanou generalizovanou HSDD. Na tomto programe stojí schválenie lieku Vyleesi z roku 2019. Táto konkrétna indikácia nezahŕňa mužov, ženy po menopauze ani zvyšovanie sexuálneho výkonu. Farmakologický výskum receptorov je širší než schválené použitie lieku.

Aké hranice majú dôkazy o PT-141?

Dve štúdie fázy 3 a otvorené pokračovanie predstavujú rozsiahlejší klinický súbor, ale priemerné účinky boli mierne a nevoľnosť častá. Skorší intranazálny program u mužov neviedol k schváleniu. Výsledky lieku vo vymedzenej populácii sa nedajú preniesť na iné účely ani na výskumné produkty.

Zdroje

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, fáza 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (otvorené pokračovanie)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA, schvaľovací dokument NDA 210557 (Vyleesi, 21. júna 2019)
4. Vyleesi, americká informácia o lieku (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (prehľad histórie melanokortínového výskumu)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranazálna štúdia erektilnej dysfunkcie u mužov)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Mechanizmus účinku

Bremelanotid je neselektívny agonista melanokortínových receptorov. Informácia o lieku Vyleesi uvádza poradie potencie MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R; pri terapeutických koncentráciách sú najvýznamnejšie MC1R a MC4R. Neuróny s MC4R sa nachádzajú v mnohých oblastiach centrálneho nervového systému, ale mechanizmus zlepšenia príznakov HSDD je podľa informácie o lieku neznámy. Aktivácia MC1R na melanocytoch súvisí s pozorovanou ložiskovou hyperpigmentáciou. Po jednorazovom podkožnom podaní skúmaného lieku bol terminálny polčas približne 2,7 hodiny, v rozpätí 1,9 až 4,0 hodiny, klírens 6,5 l/h a distribučný objem približne 25 l. Metabolizmus zahŕňa hydrolýzu amidových väzieb. Tieto údaje sú charakteristikou prípravku, nie návodom na aplikáciu.

Stav dôkazov

Program RECONNECT zahŕňal dve randomizované dvojito zaslepené štúdie fázy 3 s placebom NCT02333071 a NCT02338960 a spolu 1 267 žien pred menopauzou s HSDD: 635 v aktívnych skupinách a 632 pri placebe. Po 24-týždňovej zaslepenej časti nasledovalo 52-týždňové otvorené pokračovanie. Obe štúdie dosiahli oba hlavné výsledky, priemerné zmeny však boli mierne: skóre túžby FSFI stúplo o 0,5 a 0,6 bodu oproti 0,2 pri placebe a skóre ťažkostí FSDS-DAO Q13 kleslo o 0,7 oproti 0,4 bodu. Nevoľnosť sa vyskytla u 40 % oproti 1,3 % pri placebe. Informácia o lieku uvádza aj prechodné zvýšenie tlaku a kontraindikácie pri nekontrolovanej hypertenzii a známom kardiovaskulárnom ochorení. Schválenie NDA 210557 sa vzťahuje na Vyleesi a uvedenú indikáciu; Drugs@FDA uvádza Cosette Pharmaceuticals. Skorší intranazálny vývoj pri erektilnej dysfunkcii mužov nepokračoval, čiastočne pre zvyšovanie tlaku. Uvedené štúdie nepreukazujú účinnosť v iných populáciách či vlastnosti výskumného materiálu.

Otázky k stavu výskumu

V akej populácii bol PT-141 klinicky skúmaný?

RECONNECT sledoval ženy pred menopauzou so získanou generalizovanou HSDD. Na tomto programe stojí schválenie lieku Vyleesi z roku 2019. Táto konkrétna indikácia nezahŕňa mužov, ženy po menopauze ani zvyšovanie sexuálneho výkonu. Farmakologický výskum receptorov je širší než schválené použitie lieku.

Aké hranice majú dôkazy o PT-141?

Dve štúdie fázy 3 a otvorené pokračovanie predstavujú rozsiahlejší klinický súbor, ale priemerné účinky boli mierne a nevoľnosť častá. Skorší intranazálny program u mužov neviedol k schváleniu. Výsledky lieku vo vymedzenej populácii sa nedajú preniesť na iné účely ani na výskumné produkty.

Zdroje

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, fáza 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (otvorené pokračovanie)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA, schvaľovací dokument NDA 210557 (Vyleesi, 21. júna 2019)
4. Vyleesi, americká informácia o lieku (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (prehľad histórie melanokortínového výskumu)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranazálna štúdia erektilnej dysfunkcie u mužov)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919