Mehanizem delovanja
NAD+ je osrednji akceptor elektronov katabolnega metabolizma: v redoks ciklu NAD+/NADH sprejema redukcijske ekvivalente iz glikolize, beta-oksidacije in cikla citronske kiseline ter jih spet odda na mitohondrijskem kompleksu I dihalne verige. Poleg redoks kemije NAD+ porabljajo tudi signalni encimi. Sirtuini (SIRT1 do SIRT7, deacilaze razreda III, odvisne od NAD+, pri čemer imajo posamezni člani družine dodatne encimske aktivnosti) med katalizo odcepijo nikotinamid in med drugim uravnavajo programe, odvisne od PGC-1alpha, FOXO in p53; PARP1 uporablja NAD+ za poli-ADP-ribozilacijo pri odzivu na poškodbe DNA; ektoencima CD38 in CD157 ter SARM1 hidrolizirajo NAD+ in znižujejo celični bazen. Bazen se obnavlja predvsem po poti recikliranja (NAMPT, NMNAT1 do NMNAT3, izhajajoč iz nikotinamida, NR in NMN) in de novo iz triptofana po kinureninski poti. Zaradi te kompartmentalizacije literature izpostavljenosti zunajceličnemu NAD+ ne enači z neposrednim povečanjem znotrajceličnega bazena.
Stanje dokazov
Mehanistična osnova vključuje celice in glodalce, s spremembami tkivnega NAD+, povezanimi s staranjem, in presnovnimi učinki povečanja celičnega bazena, na primer preko CD38. Pri ljudeh kontrolirani podatki večinoma obravnavajo prekurzorja NR in NMN, ne sam NAD+. NADPARK je bil randomizirana dvojno slepa študija NR faze 1 pri Parkinsonovi bolezni, namenjena varnosti, izvedljivosti in delovanju na tarčo, ne pa potrditvi klinične učinkovitosti. Majhen odprt intravenski pilot z NAD+ je spremljal plazemske in urinske metabolite med šesturno infuzijo, z osmimi udeleženci v aktivni skupini in tremi v skupini s fiziološko raztopino, brez zaslepitve. Ne daje zanesljivega splošnega razpolovnega časa izločanja danega NAD+ ali dokaza klinične koristi. Celični vnos, razgradnja zunajceličnega NAD+, razmerja med izpostavljenostjo in odzivom ter dolgoročni izidi ostajajo odprti. NR, NMN in NAD+ niso zamenljivi dokazi, raziskovalna poročila pa ne potrjujejo dovoljenja za posamezen pripravek.
Vprašanja o raziskavah
- Za katere namene se NAD+ raziskuje?
- NAD+ se raziskuje kot redoks kofaktor in kot substrat encimov, ki porabljajo NAD+, predvsem v okviru mitohondrijske funkcije, metabolizma staranja, odziva na poškodbe DNA in nevrodegeneracije. Ponavljajoča se tema je s staranjem povezan upad bazena NAD+, opažen v tkivnih modelih, in vprašanje, ali in kako je mogoče vplivati nanj. Ta vprašanja so mehanistična in ne povedo ničesar o klinični koristi.
- Kakšno je stanje dokazov o NAD+?
- Preklinična literatura je obsežna, medtem ko so podatki pri ljudeh skopi in večinoma posredni: kontrolirane študije večinoma zajemajo prekurzorja NR in NMN, na primer randomizirano študijo NR faze 1. Za sam sistemsko dan NAD+ v bistvu obstaja ena majhna odprta pilotna raziskava metaboloma plazme in urina med infuzijo. Iz nje ni mogoče izpeljati trdnih zaključkov o učinkovitosti ali varnosti, podatkov o prekurzorjih pa se ne sme prenašati na NAD+.
Viri
- Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (pregled)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
- Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (pregled)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
- Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
- Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
- Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171
