Mehanizem delovanja

Bremelanotid je neselektivni agonist družine melanokortinskih receptorjev. Po ameriških informacijah o zdravilu (Vyleesi USPI, razdelek 12.1) aktivira več podtipov receptorjev v vrstnem redu jakosti MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, pri čemer je pri terapevtskih koncentracijah najpomembnejša vezava na MC1R in MC4R. Nevroni, ki izražajo MC4R, so prisotni v številnih predelih osrednjega živčevja, aktivacija MC4R pa velja za kandidatni mehanizem opaženih učinkov na spolno željo; informacije o zdravilu kljub temu izrecno navajajo, da mehanizem, s katerim snov izboljšuje simptome HSDD, ni znan. Aktivacija MC1R na melanocitih pojasnjuje žariščno hiperpigmentacijo, opaženo v študijah. Farmakokinetično informacije o zdravilu (razdelek 12.3) po enkratnem podkožnem odmerku opisujejo končni razpolovni čas približno 2,7 ure (razpon 1,9 do 4,0 ure), očistek 6,5 l/h in volumen porazdelitve približno 25 l; razgradnja poteka s hidrolizo amidnih vezi cikličnega peptida.

Stanje dokazov

Bremelanotid je bil razvit do odobritve skozi redni klinični program. Podlaga sta bili dve enaki, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji faze 3 programa RECONNECT (NCT02333071 in NCT02338960; Kingsberg in sodelavci, 2019) s skupno 1.267 randomiziranimi ženskami pred menopavzo s HSDD (635 v skupini z zdravilno učinkovino, 632 v skupini s placebom) v 24-tedenski dvojno slepi fazi in 52-tedenski odprti podaljšani fazi (Simon in sodelavci, 2019). Oba skupna primarna cilja sta bila v obeh študijah statistično značilno dosežena, vendar so bili povprečni učinki zmerni: ocena želje FSFI (lestvica 1,2 do 6,0) se je povprečno zvišala za 0,5 oziroma 0,6 točke pri zdravilni učinkovini v primerjavi z 0,2 pri placebu, ocena stiske FSDS-DAO Q13 (lestvica 0 do 4) pa se je znižala za 0,7 v primerjavi z 0,4 točke. Slabost je bila najpogostejši neželeni učinek, in sicer pri 40 odstotkih v primerjavi z 1,3 odstotka pri placebu; informacije o zdravilu dodatno opisujejo prehodna povišanja krvnega tlaka po vsakem odmerku ter navajajo neobvladano hipertenzijo in znano srčno-žilno bolezen kot kontraindikaciji. Odobritev FDA (NDA 210557, 21. junij 2019) velja izključno za pridobljeno, generalizirano HSDD pri ženskah pred menopavzo, po podatkih Drugs@FDA pa jo trenutno ima Cosette Pharmaceuticals. Vsi navedeni podatki izhajajo iz gotovega farmacevtskega izdelka v nadzorovanih študijskih pogojih; na druge okoliščine uporabe, druge populacije ali nereguliran raziskovalni material jih ni mogoče prenesti.

Vprašanja o raziskavah

Za kaj je bil PT-141 (bremelanotid) klinično raziskan?

Bremelanotid je bil v programu RECONNECT preizkušen v dveh enakih, s placebom nadzorovanih študijah faze 3 pri ženskah pred menopavzo s pridobljeno, generalizirano hipoaktivno motnjo spolne želje (HSDD), ob vsaki uporabi s podkožnim samostojnim dajanjem pred pričakovano spolno aktivnostjo. Na tej podlagi je FDA leta 2019 odobrila zdravilo Vyleesi. Odobritev izrecno ne velja za ženske po menopavzi ali moške in ni namenjena izboljšanju spolne zmogljivosti. Poleg tega snov v raziskavah služi kot orodje za preučevanje melanokortinskih receptorjev, zlasti MC4R v osrednjem živčevju.

Kaj odobritev zdravila Vyleesi pove o drugih pripravkih PT-141?

Odobritev potrjuje regulativni status določenega zdravila za ozko opredeljeno indikacijo. Povprečni učinki v študijah so bili zmerni, slabost pa pogosta. Prejšnji intranazalni program pri moških z erektilno disfunkcijo je bil prekinjen, deloma zaradi povišanja krvnega tlaka. Klinični izsledki za Vyleesi ne potrjujejo učinkovitosti ali varnosti drugega raziskovalnega materiala.

Viri

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, faza 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (odprto podaljšanje)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA, dokumentacija o dovoljenju NDA 210557 (Vyleesi, 21. junija 2019)
4. Vyleesi, ameriške informacije o zdravilu (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (zgodovinski pregled melanokortinov)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranazalna študija erektilne disfunkcije pri moških)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Mehanizem delovanja

Bremelanotid je neselektivni agonist družine melanokortinskih receptorjev. Po ameriških informacijah o zdravilu (Vyleesi USPI, razdelek 12.1) aktivira več podtipov receptorjev v vrstnem redu jakosti MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, pri čemer je pri terapevtskih koncentracijah najpomembnejša vezava na MC1R in MC4R. Nevroni, ki izražajo MC4R, so prisotni v številnih predelih osrednjega živčevja, aktivacija MC4R pa velja za kandidatni mehanizem opaženih učinkov na spolno željo; informacije o zdravilu kljub temu izrecno navajajo, da mehanizem, s katerim snov izboljšuje simptome HSDD, ni znan. Aktivacija MC1R na melanocitih pojasnjuje žariščno hiperpigmentacijo, opaženo v študijah. Farmakokinetično informacije o zdravilu (razdelek 12.3) po enkratnem podkožnem odmerku opisujejo končni razpolovni čas približno 2,7 ure (razpon 1,9 do 4,0 ure), očistek 6,5 l/h in volumen porazdelitve približno 25 l; razgradnja poteka s hidrolizo amidnih vezi cikličnega peptida.

Stanje dokazov

Bremelanotid je bil razvit do odobritve skozi redni klinični program. Podlaga sta bili dve enaki, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji faze 3 programa RECONNECT (NCT02333071 in NCT02338960; Kingsberg in sodelavci, 2019) s skupno 1.267 randomiziranimi ženskami pred menopavzo s HSDD (635 v skupini z zdravilno učinkovino, 632 v skupini s placebom) v 24-tedenski dvojno slepi fazi in 52-tedenski odprti podaljšani fazi (Simon in sodelavci, 2019). Oba skupna primarna cilja sta bila v obeh študijah statistično značilno dosežena, vendar so bili povprečni učinki zmerni: ocena želje FSFI (lestvica 1,2 do 6,0) se je povprečno zvišala za 0,5 oziroma 0,6 točke pri zdravilni učinkovini v primerjavi z 0,2 pri placebu, ocena stiske FSDS-DAO Q13 (lestvica 0 do 4) pa se je znižala za 0,7 v primerjavi z 0,4 točke. Slabost je bila najpogostejši neželeni učinek, in sicer pri 40 odstotkih v primerjavi z 1,3 odstotka pri placebu; informacije o zdravilu dodatno opisujejo prehodna povišanja krvnega tlaka po vsakem odmerku ter navajajo neobvladano hipertenzijo in znano srčno-žilno bolezen kot kontraindikaciji. Odobritev FDA (NDA 210557, 21. junij 2019) velja izključno za pridobljeno, generalizirano HSDD pri ženskah pred menopavzo, po podatkih Drugs@FDA pa jo trenutno ima Cosette Pharmaceuticals. Vsi navedeni podatki izhajajo iz gotovega farmacevtskega izdelka v nadzorovanih študijskih pogojih; na druge okoliščine uporabe, druge populacije ali nereguliran raziskovalni material jih ni mogoče prenesti.

Vprašanja o raziskavah

Za kaj je bil PT-141 (bremelanotid) klinično raziskan?

Bremelanotid je bil v programu RECONNECT preizkušen v dveh enakih, s placebom nadzorovanih študijah faze 3 pri ženskah pred menopavzo s pridobljeno, generalizirano hipoaktivno motnjo spolne želje (HSDD), ob vsaki uporabi s podkožnim samostojnim dajanjem pred pričakovano spolno aktivnostjo. Na tej podlagi je FDA leta 2019 odobrila zdravilo Vyleesi. Odobritev izrecno ne velja za ženske po menopavzi ali moške in ni namenjena izboljšanju spolne zmogljivosti. Poleg tega snov v raziskavah služi kot orodje za preučevanje melanokortinskih receptorjev, zlasti MC4R v osrednjem živčevju.

Kaj odobritev zdravila Vyleesi pove o drugih pripravkih PT-141?

Odobritev potrjuje regulativni status določenega zdravila za ozko opredeljeno indikacijo. Povprečni učinki v študijah so bili zmerni, slabost pa pogosta. Prejšnji intranazalni program pri moških z erektilno disfunkcijo je bil prekinjen, deloma zaradi povišanja krvnega tlaka. Klinični izsledki za Vyleesi ne potrjujejo učinkovitosti ali varnosti drugega raziskovalnega materiala.

Viri

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, faza 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (odprto podaljšanje)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA, dokumentacija o dovoljenju NDA 210557 (Vyleesi, 21. junija 2019)
4. Vyleesi, ameriške informacije o zdravilu (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (zgodovinski pregled melanokortinov)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranazalna študija erektilne disfunkcije pri moških)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919