Mehanizem delovanja

VIP se veže na dva receptorja VPAC1 in VPAC2, sklopljena z beljakovino G, ter tam spodbuja adenilat ciklazo. Kako tesno je ta aktivnost odvisna od strukture peptida, kaže alaninsko skeniranje vseh 28 položajev na membranah celic, ki izražajo človeške rekombinantne receptorje (Nicole in sod., 2000): zamenjava posameznih aminokislin na 14 od 28 položajev je več kot desetkrat povečala vezavno konstanto ali vrednost EC50 na receptorju VPAC1, medtem ko modeliranje opisuje osrednjo alfa vijačnico od Val5 do Asn24 z neurejenima koncema. Primerjava obeh receptorjev je bila večinoma skladna, razen pri položajih 11, 22 in 28; kombinacija teh treh zamenjav je ustvarila [Ala11,22,28]VIP, prvi visoko selektivni agonist VPAC1. Farmakokinetično je za VIP značilen izjemno kratek sistemski čas zadrževanja: v zgodnji študiji pri ljudeh so peptid štirim zdravim prostovoljcem infundirali intravensko v stopnjevanih odmerkih v 30-minutnih obdobjih; po koncu infuzij so ravni v plazmi padle po kinetiki prvega reda s povprečnim razpolovnim časom izginotja približno ene minute, s prikazanim presnovnim očistkom približno 9 ml/kg/min in prikazanim volumnom porazdelitve približno 14 ml/kg (Domschke in sod., 1978). Avtorji so sklenili, da njihovi podatki ne podpirajo vloge VIP kot cirkulirajočega hormona v fizioloških razmerah. Ta majhna intravenska študija ni farmakokinetična referenca za intrakvernozni Invicorp. Kombinirano zdravilo in intravensko preskušanje aviptadila pri COVID-19 (Brown in sod., 2023) vključujeta različne formulacije, poti in klinična vprašanja.

Stanje dokazov

Stopnja dokazov se tu nanaša izključno na regulativni status fiksne kombinacije. Norveški aktualni register izdelkov navaja Invicorp, fiksno kombinacijo aviptadila in fentolamina. Zgodovinski pregled poroča o odobritvi v Združenem kraljestvu oktobra 2000 (Keijzers, 2001); Scottish Medicines Consortium je ta izdelek leta 2017 ocenil za omejeno uporabo v okviru NHS Scotland, z odobreno indikacijo simptomatskega zdravljenja erektilne disfunkcije pri odraslih moških nevrogenega, vaskulogenega, psihogenega ali mešanega izvora. Ta odobritev ne zajema niti VIP kot posamezne snovi niti sistemske uporabe: nanaša se na fiksno kombinacijo dveh zdravil, vbrizgano lokalno v kavernozno telo. Ta registracija, specifična za izdelek, ne določa statusa odobritve izoliranega VIP ali drugih preiskovanih poti in indikacij. Največje sistemsko preskušanje doslej je bilo negativno: v randomiziranem, s placebom kontroliranem preskušanju faze 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) z intravenskim aviptadilom pri s COVID-19 povezanim hipoksemičnim dihalnim popuščanjem se primarni šestkategorijski izid 90. dneva ni bistveno razlikoval od placeba v modificirani populaciji po nameri zdravljenja z 461 udeležencem (razmerje obetov 1,11; 95-odstotni interval zaupanja od 0,80 do 1,55; p = 0,54). Smrtnost do 90. dneva je bila 38 odstotkov proti 36 odstotkom (razmerje tveganj 1,04; 0,77 do 1,41; p = 0,78), neodvisni nadzorni odbor pa je maja 2022 priporočil ustavitev dela preskušanja z aviptadilom zaradi brezizglednosti (Brown in sod., 2023). Kontrolirani podatki o nadaljnjih sistemskih uporabah in trdna farmakokinetika onkraj majhne raziskave iz leta 1978 ostajajo pomanjkljivi. Vsi tu navedeni rezultati izhajajo iz študij s farmacevtsko izdelanimi izdelki v kontroliranih razmerah; ni jih mogoče prenesti na učinkovitost ali varnost raziskovalnega materiala.

Vprašanja o raziskavah

Ali je VIP odobren kot zdravilo?

Aktualni norveški register izdelkov navaja Invicorp, fiksno kombinacijo aviptadila, nelastniškega imena sintetičnega VIP, in fentolamina. Zgodovinski pregled prav tako poroča o odobritvi v Združenem kraljestvu oktobra 2000. Registracija se nanaša na navedeno intrakvernozno kombinirano zdravilo, ne na izolirani raziskovalni material VIP ali sistemske indikacije. Pri s COVID-19 povezanim dihalnim popuščanjem intravensko preskušanje TESICO ni ugotovilo pomembne koristi pred placebom; ta klinični izid je ločen od registracije Invicorpa.

Kaj pomeni zelo kratka razpolovna doba VIP?

Domschke in sod. (1978) so preučevali intravenski VIP pri štirih zdravih prostovoljcih in poročali o povprečnem razpolovnem času izginotja iz plazme približno ene minute po koncu infuzije. To je referenca majhne študije, vezane na pot uporabe, ne univerzalna konstanta ali vrednost za intrakvernozni Invicorp. Različne formulacije, poti in metode vzorčenja zahtevajo lastne dokaze; te meritve ne morejo določiti kinetike posameznega raziskovalnega izdelka.

Viri

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001, pregled aviptadila; zgodovinska britanska odobritev kombinacije oktobra 2000PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamin mesilat (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norveška DMP: Invicorp, MT 13-9854, aktualni register izdelkov

Mehanizem delovanja

VIP se veže na dva receptorja VPAC1 in VPAC2, sklopljena z beljakovino G, ter tam spodbuja adenilat ciklazo. Kako tesno je ta aktivnost odvisna od strukture peptida, kaže alaninsko skeniranje vseh 28 položajev na membranah celic, ki izražajo človeške rekombinantne receptorje (Nicole in sod., 2000): zamenjava posameznih aminokislin na 14 od 28 položajev je več kot desetkrat povečala vezavno konstanto ali vrednost EC50 na receptorju VPAC1, medtem ko modeliranje opisuje osrednjo alfa vijačnico od Val5 do Asn24 z neurejenima koncema. Primerjava obeh receptorjev je bila večinoma skladna, razen pri položajih 11, 22 in 28; kombinacija teh treh zamenjav je ustvarila [Ala11,22,28]VIP, prvi visoko selektivni agonist VPAC1. Farmakokinetično je za VIP značilen izjemno kratek sistemski čas zadrževanja: v zgodnji študiji pri ljudeh so peptid štirim zdravim prostovoljcem infundirali intravensko v stopnjevanih odmerkih v 30-minutnih obdobjih; po koncu infuzij so ravni v plazmi padle po kinetiki prvega reda s povprečnim razpolovnim časom izginotja približno ene minute, s prikazanim presnovnim očistkom približno 9 ml/kg/min in prikazanim volumnom porazdelitve približno 14 ml/kg (Domschke in sod., 1978). Avtorji so sklenili, da njihovi podatki ne podpirajo vloge VIP kot cirkulirajočega hormona v fizioloških razmerah. Ta majhna intravenska študija ni farmakokinetična referenca za intrakvernozni Invicorp. Kombinirano zdravilo in intravensko preskušanje aviptadila pri COVID-19 (Brown in sod., 2023) vključujeta različne formulacije, poti in klinična vprašanja.

Stanje dokazov

Stopnja dokazov se tu nanaša izključno na regulativni status fiksne kombinacije. Norveški aktualni register izdelkov navaja Invicorp, fiksno kombinacijo aviptadila in fentolamina. Zgodovinski pregled poroča o odobritvi v Združenem kraljestvu oktobra 2000 (Keijzers, 2001); Scottish Medicines Consortium je ta izdelek leta 2017 ocenil za omejeno uporabo v okviru NHS Scotland, z odobreno indikacijo simptomatskega zdravljenja erektilne disfunkcije pri odraslih moških nevrogenega, vaskulogenega, psihogenega ali mešanega izvora. Ta odobritev ne zajema niti VIP kot posamezne snovi niti sistemske uporabe: nanaša se na fiksno kombinacijo dveh zdravil, vbrizgano lokalno v kavernozno telo. Ta registracija, specifična za izdelek, ne določa statusa odobritve izoliranega VIP ali drugih preiskovanih poti in indikacij. Največje sistemsko preskušanje doslej je bilo negativno: v randomiziranem, s placebom kontroliranem preskušanju faze 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) z intravenskim aviptadilom pri s COVID-19 povezanim hipoksemičnim dihalnim popuščanjem se primarni šestkategorijski izid 90. dneva ni bistveno razlikoval od placeba v modificirani populaciji po nameri zdravljenja z 461 udeležencem (razmerje obetov 1,11; 95-odstotni interval zaupanja od 0,80 do 1,55; p = 0,54). Smrtnost do 90. dneva je bila 38 odstotkov proti 36 odstotkom (razmerje tveganj 1,04; 0,77 do 1,41; p = 0,78), neodvisni nadzorni odbor pa je maja 2022 priporočil ustavitev dela preskušanja z aviptadilom zaradi brezizglednosti (Brown in sod., 2023). Kontrolirani podatki o nadaljnjih sistemskih uporabah in trdna farmakokinetika onkraj majhne raziskave iz leta 1978 ostajajo pomanjkljivi. Vsi tu navedeni rezultati izhajajo iz študij s farmacevtsko izdelanimi izdelki v kontroliranih razmerah; ni jih mogoče prenesti na učinkovitost ali varnost raziskovalnega materiala.

Vprašanja o raziskavah

Ali je VIP odobren kot zdravilo?

Aktualni norveški register izdelkov navaja Invicorp, fiksno kombinacijo aviptadila, nelastniškega imena sintetičnega VIP, in fentolamina. Zgodovinski pregled prav tako poroča o odobritvi v Združenem kraljestvu oktobra 2000. Registracija se nanaša na navedeno intrakvernozno kombinirano zdravilo, ne na izolirani raziskovalni material VIP ali sistemske indikacije. Pri s COVID-19 povezanim dihalnim popuščanjem intravensko preskušanje TESICO ni ugotovilo pomembne koristi pred placebom; ta klinični izid je ločen od registracije Invicorpa.

Kaj pomeni zelo kratka razpolovna doba VIP?

Domschke in sod. (1978) so preučevali intravenski VIP pri štirih zdravih prostovoljcih in poročali o povprečnem razpolovnem času izginotja iz plazme približno ene minute po koncu infuzije. To je referenca majhne študije, vezane na pot uporabe, ne univerzalna konstanta ali vrednost za intrakvernozni Invicorp. Različne formulacije, poti in metode vzorčenja zahtevajo lastne dokaze; te meritve ne morejo določiti kinetike posameznega raziskovalnega izdelka.

Viri

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001, pregled aviptadila; zgodovinska britanska odobritev kombinacije oktobra 2000PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamin mesilat (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norveška DMP: Invicorp, MT 13-9854, aktualni register izdelkov