Etki mekanizması
NAD+, katabolik metabolizmanın merkezi elektron alıcısıdır: NAD+/NADH redoks döngüsünde glikoliz, beta oksidasyon ve sitrik asit döngüsünden indirgenme eşdeğerlerini alır ve bunları solunum zincirindeki mitokondriyal Kompleks I'e aktarır. Redoks kimyasının yanı sıra NAD+ sinyal enzimleri tarafından tüketilir. Sirtuinler (SIRT1 ila SIRT7, NAD+-bağımlı sınıf III deasilazlar; bazı aile üyeleri ek enzimatik aktivitelere sahiptir) kataliz sırasında nikotinamidi ayırır ve PGC-1alpha, FOXO ve p53 bağımlı programları modüle eder; PARP1, DNA hasarı yanıtında poli-ADP-ribozilasyon için NAD+ kullanır; CD38 ve CD157 ektoenzimleri ile SARM1, NAD+'yı hidrolize ederek hücresel havuzu azaltır. Havuz başlıca kurtarma yolağı (NAMPT, NMNAT1 ila NMNAT3; nikotinamid, NR ve NMN'den başlayarak) ve triptofandan kinürenin yolağı üzerinden de novo sentez yoluyla yenilenir. Bu kompartımanlaşma nedeniyle literatürde hücre dışı NAD+ maruziyeti, hücre içi havuzun doğrudan artışıyla eş tutulmaz.
Kanıt düzeyi
Mekanistik temel geniştir: hücre ve kemirgen modellerinde yaşla ilişkili NAD+ havuzu değişimleri ve CD38 gibi hedefler incelenmiştir. İnsan kontrollü verileri çoğunlukla NAD+'nın kendisi değil NR ve NMN öncüllerine aittir. NR kullanılan randomize çift kör faz 1 NADPARK, Parkinson hastalığında klinik etkililik yerine güvenlilik, hedef etkileşimi ve uygulanabilirliği araştırmıştır. Doğrudan intravenöz NAD+ pilotu altı saatlik infüzyonda plazma ve idrar metabolitlerini izlemiş; sekiz kişi infüzyon, üç kişi salin kolundaydı ve körleme yoktu. Bu küçük açık etiketli deney genel eliminasyon yarı ömrünü veya klinik etkililiği belirlemez. Hücre dışı maruziyet, hücre içi havuz artışına eşit değildir; alım, yıkım ve uzun dönem sonuçlar belirsizdir. NR/NMN ve NAD+ kanıtları birbirinin yerine kullanılamaz. İncelenen raporlar belirli araştırma ürününün ruhsatını veya klinik güvenliliğini doğrulamaz.
Araştırmayla ilgili sorular
- NAD+ araştırmalarda hangi amaçlarla incelenmektedir?
- NAD+, başlıca mitokondriyal işlev, yaşlanma metabolizması, DNA hasarı yanıtı ve nörodejenerasyon bağlamında bir redoks kofaktörü ve NAD+ tüketen enzimlerin substratı olarak incelenmektedir. Tekrarlanan bir araştırma konusu, doku modellerinde gözlenen NAD+ havuzundaki yaşla ilişkili düşüş ve bunun etkilenip etkilenemeyeceği, etkilenebiliyorsa nasıl etkilenebileceği sorusudur. Bunlar mekanistik sorulardır ve klinik yarara ilişkin herhangi bir çıkarımda bulunmaya izin vermez.
- NAD+ ile ilgili kanıtların durumu nedir?
- Preklinik literatür kapsamlıdır; buna karşılık insan verileri sınırlı ve büyük ölçüde dolaylıdır: kontrollü çalışmalar çoğunlukla, NR ile yürütülen randomize bir faz 1 çalışması gibi, NR ve NMN öncülerini ele almaktadır. Sistemik olarak uygulanan NAD+'nın kendisi için esasen infüzyon sırasında plazma ve idrar metabolomunu inceleyen küçük, açık etiketli tek bir pilot çalışma bulunmaktadır. Bu verilerden etkililik veya güvenlilik konusunda sağlam sonuçlar çıkarılamaz ve öncülere ait veriler NAD+'ya aktarılamaz.
Kaynaklar
- Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (derleme)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
- Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (derleme)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
- Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
- Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
- Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171
