Mehanizam djelovanja

Ipamorelin se veže na receptor sekretagoga hormona rasta (GHS-R), isti receptor preko kojeg endogeni hormon grelin podstiče oslobađanje hormona rasta iz hipofize. U prvobitnoj farmakološkoj karakterizaciji (Raun i sar., 1998) peptid je oslobađao hormon rasta iz primarnih ćelija hipofize pacova i u modelima pacova i svinja, s potencijom i djelotvornošću uporedivom s GHRP-6. Posebnost je bila selektivnost: za razliku od GHRP-6 i GHRP-2, ipamorelin u modelu svinje nije značajno podigao nivoe ACTH i kortizola iznad nivoa pri GHRH, čak ni pri dozama znatno višim od onih djelotvornih za oslobađanje GH. Nijedan od ispitivanih sekretagoga, uključujući ipamorelin, nije uticao na nivoe FSH, LH, prolaktina ili TSH. Studija s eskalacijom doze kod zdravih muških dobrovoljaca (Gobburu i sar., 1999) opisala je nakon intravenske infuzije farmakokinetiku proporcionalnu dozi, kratko terminalno poluvrijeme od oko 2 sata i jednu vremenski ograničenu epizodu oslobađanja GH.

Stanje dokaza

Dokazi obuhvataju pretkliničku karakterizaciju (Raun i sar., 1998), farmakokinetičko-farmakodinamičku studiju kod zdravih dobrovoljaca (Gobburu i sar., 1999) i dvije kontrolisane studije faze 2 kod postoperativnog ileusa nakon resekcije crijeva, koje je sponzorisao Helsinn. Prva je bila multicentrična, dvostruko slijepa, placebo-kontrolisana studija dokaza koncepta (NCT00672074, 117 pacijenata, završena 2009, objavljena kao Beck i sar., 2014). Ipamorelin je u njoj bio dobro tolerisan, ali nije postigao ključni cilj efikasnosti: vrijeme do tolerisanja standardiziranog čvrstog obroka nije se značajno razlikovalo od placeba, a ni sekundarne analize efikasnosti nisu pokazale značajne razlike. Autori sami kao ograničenje navode malu studiju i pacijente sa širokim spektrom osnovnih stanja. Uslijedila je veća randomizovana, placebo-kontrolisana studija faze 2 za određivanje doze (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 pacijenata, 2011 do 2014). Razvoj je zaustavljen nakon njenog završetka; rezultati te veće studije nikada nisu postavljeni na ClinicalTrials.gov niti objavljeni, pa najveći kontrolisani skup podataka o ipamorelinu nije javno dostupan. Ove studije i unosi u registar ne utvrđuju odobrenje određenog ipamorelin proizvoda. Podaci faze 3, dugoročni podaci i studije u drugim indikacijama u potpunosti nedostaju. Iz ove dokazne osnove ne mogu se izvesti zaključci o efikasnosti ili bezbjednosti, najmanje za neregulisani istraživački materijal.

Pitanja o stanju istraživanja

Za koje istraživačke svrhe je ipamorelin proučavan?

Ipamorelin je tokom 1990-ih opisan kao selektivni sekretagog hormona rasta: prvobitni opis ispitivao je oslobađanje GH u ćelijskim modelima, kod pacova i svinja, a naredna studija farmakokinetiku i odgovor GH kod zdravih dobrovoljaca. U kontrolisanoj kliničkoj programskoj fazi supstanca je ispitana u dvije studije faze 2 kao prokinetik kod postoperativnog ileusa nakon resekcije crijeva. Danas u istraživanjima služi uglavnom kao farmakološki alat za proučavanje selektivnog oslobađanja GH posredovanog receptorom grelina.

Zašto postojeće kliničke podatke treba tumačiti oprezno?

Postoje pretklinička karakterizacija, jedna studija kod zdravih dobrovoljaca i dvije placebo-kontrolisane studije faze 2 kod postoperativnog ileusa: objavljena studija dokaza koncepta sa 117 pacijenata, koja nije postigla ključni cilj efikasnosti (vrijeme od prve doze do tolerisanja standardiziranog čvrstog obroka), i veća studija za određivanje doze sa 320 pacijenata (2011 do 2014), čiji rezultati nikada nisu objavljeni. Navedeni razvojni program zaustavljen je nakon tih studija i ne pruža objavljene rezultate faze 3. Ovi izvještaji ne utvrđuju odobrenje određenog proizvoda. Iz ove dokazne osnove ne mogu se izvesti zaključci o efikasnosti ili bezbjednosti, uključujući neregulisane proizvode u prometu.

Izvori

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (faza 2, postoperativni ileus, 117 pacijenata)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, određivanje doze u fazi 2, 320 pacijenata, rezultati nisu objavljeni)

Mehanizam djelovanja

Ipamorelin se veže na receptor sekretagoga hormona rasta (GHS-R), isti receptor preko kojeg endogeni hormon grelin podstiče oslobađanje hormona rasta iz hipofize. U prvobitnoj farmakološkoj karakterizaciji (Raun i sar., 1998) peptid je oslobađao hormon rasta iz primarnih ćelija hipofize pacova i u modelima pacova i svinja, s potencijom i djelotvornošću uporedivom s GHRP-6. Posebnost je bila selektivnost: za razliku od GHRP-6 i GHRP-2, ipamorelin u modelu svinje nije značajno podigao nivoe ACTH i kortizola iznad nivoa pri GHRH, čak ni pri dozama znatno višim od onih djelotvornih za oslobađanje GH. Nijedan od ispitivanih sekretagoga, uključujući ipamorelin, nije uticao na nivoe FSH, LH, prolaktina ili TSH. Studija s eskalacijom doze kod zdravih muških dobrovoljaca (Gobburu i sar., 1999) opisala je nakon intravenske infuzije farmakokinetiku proporcionalnu dozi, kratko terminalno poluvrijeme od oko 2 sata i jednu vremenski ograničenu epizodu oslobađanja GH.

Stanje dokaza

Dokazi obuhvataju pretkliničku karakterizaciju (Raun i sar., 1998), farmakokinetičko-farmakodinamičku studiju kod zdravih dobrovoljaca (Gobburu i sar., 1999) i dvije kontrolisane studije faze 2 kod postoperativnog ileusa nakon resekcije crijeva, koje je sponzorisao Helsinn. Prva je bila multicentrična, dvostruko slijepa, placebo-kontrolisana studija dokaza koncepta (NCT00672074, 117 pacijenata, završena 2009, objavljena kao Beck i sar., 2014). Ipamorelin je u njoj bio dobro tolerisan, ali nije postigao ključni cilj efikasnosti: vrijeme do tolerisanja standardiziranog čvrstog obroka nije se značajno razlikovalo od placeba, a ni sekundarne analize efikasnosti nisu pokazale značajne razlike. Autori sami kao ograničenje navode malu studiju i pacijente sa širokim spektrom osnovnih stanja. Uslijedila je veća randomizovana, placebo-kontrolisana studija faze 2 za određivanje doze (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 pacijenata, 2011 do 2014). Razvoj je zaustavljen nakon njenog završetka; rezultati te veće studije nikada nisu postavljeni na ClinicalTrials.gov niti objavljeni, pa najveći kontrolisani skup podataka o ipamorelinu nije javno dostupan. Ove studije i unosi u registar ne utvrđuju odobrenje određenog ipamorelin proizvoda. Podaci faze 3, dugoročni podaci i studije u drugim indikacijama u potpunosti nedostaju. Iz ove dokazne osnove ne mogu se izvesti zaključci o efikasnosti ili bezbjednosti, najmanje za neregulisani istraživački materijal.

Pitanja o stanju istraživanja

Za koje istraživačke svrhe je ipamorelin proučavan?

Ipamorelin je tokom 1990-ih opisan kao selektivni sekretagog hormona rasta: prvobitni opis ispitivao je oslobađanje GH u ćelijskim modelima, kod pacova i svinja, a naredna studija farmakokinetiku i odgovor GH kod zdravih dobrovoljaca. U kontrolisanoj kliničkoj programskoj fazi supstanca je ispitana u dvije studije faze 2 kao prokinetik kod postoperativnog ileusa nakon resekcije crijeva. Danas u istraživanjima služi uglavnom kao farmakološki alat za proučavanje selektivnog oslobađanja GH posredovanog receptorom grelina.

Zašto postojeće kliničke podatke treba tumačiti oprezno?

Postoje pretklinička karakterizacija, jedna studija kod zdravih dobrovoljaca i dvije placebo-kontrolisane studije faze 2 kod postoperativnog ileusa: objavljena studija dokaza koncepta sa 117 pacijenata, koja nije postigla ključni cilj efikasnosti (vrijeme od prve doze do tolerisanja standardiziranog čvrstog obroka), i veća studija za određivanje doze sa 320 pacijenata (2011 do 2014), čiji rezultati nikada nisu objavljeni. Navedeni razvojni program zaustavljen je nakon tih studija i ne pruža objavljene rezultate faze 3. Ovi izvještaji ne utvrđuju odobrenje određenog proizvoda. Iz ove dokazne osnove ne mogu se izvesti zaključci o efikasnosti ili bezbjednosti, uključujući neregulisane proizvode u prometu.

Izvori

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (faza 2, postoperativni ileus, 117 pacijenata)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, određivanje doze u fazi 2, 320 pacijenata, rezultati nisu objavljeni)