Mehanizam djelovanja
CJC-1295 (bez DAC) djeluje kao agonist receptora hormona koji oslobađa hormon rasta (GHRH-R) na somatotropnim stanicama prednjeg režnja hipofize. Vezanje za receptor aktivira signalizaciju povezanu s proteinom Gs (cAMP/PKA) i potiče sintezu i oslobađanje endogenog hormona rasta (GH), koji zatim pokreće jetrenu proizvodnju IGF-1. Strukturnu osnovu čini aktivni fragment GRF(1-29) ljudskog GHRH; četiri supstitucije (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) povećavaju stabilnost prema enzimskoj razgradnji, osobito djelovanjem dipeptidil peptidaze-4. Za razliku od varijante s DAC, ovaj oblik ne nosi maleimidopropionilni linker za kovalentno vezanje za serumski albumin, zbog čega vrijeme cirkulacije ostaje kratko. Budući da somatostatin i IGF-1 i dalje ostvaruju negativnu povratnu spregu na os, pulsirajući obrazac hipofizne sekrecije načelno ostaje očuvan, što ga razlikuje od primjene egzogenog GH. Očuvana pulsatilnost ipak je zapažena samo za varijantu s DAC, pri kojoj su istodobno znatno porasle bazalne razine GH (Ionescu i Frohman, 2006); za oblik bez DAC takvi podaci ne postoje.
Stanje dokaza
Objavljeni dokazi kod ljudi u velikoj mjeri odnose se ne na ovaj oblik, već na varijantu s DAC koja veže albumin. Teichman i saradnici (JCEM 2006) proučavali su CJC-1295 s DAC u randomiziranim, placebo-kontroliranim ranim studijama kod zdravih odraslih i izvijestili o promjenama GH i IGF-1 zavisnim od doze, kao i o procijenjenom poluvremenu od 5,8 do 8,1 dana; Ionescu i Frohman (JCEM 2006) opisali su očuvanu pulsatilnost sekrecije GH za istu tvar. Pretklinički rad u staničnim kulturama hipofize i na modelima štakora (Jetté i saradnici, Endocrinology 2005) i na miševima bez gena za GHRH (Alba i saradnici, 2006) također se odnosi na albumin-vezujući konjugat; Jetté i saradnici usporedili su ga s nepromijenjenim hGRF(1-29), a ne s tetrasupstituiranim oblikom bez DAC. Za sam oblik bez DAC ne postoje objavljene kontrolirane studije na ljudima. Često citirano poluvrijeme od približno 30 minuta za taj kratkodjelujući oblik nije dokumentirano ni u jednom od ovdje navedenih primarnih izvora; vrijednost koju su izmjerili Teichman i saradnici pripada varijanti s DAC i ne može se na njega prenijeti. Citirana istraživanja ne dokazuju odobrenje za konkretan proizvod bez DAC. Memdouh i saradnici (2021) raspravljaju o ovoj klasi tvari u kontekstu tvari zabranjenih od WADA i analitičkog otkrivanja. Podaci faze 2 i 3, dugoročna sigurnost i studije krajnjih ishoda nedostaju.
Pitanja o stanju istraživanja
- Za šta se CJC-1295 (bez DAC) proučava?
- U središtu je os hormona rasta: kao analog GHRH, tvar djeluje na hipofizni GHRH receptor i time na oslobađanje endogenog GH i nizvodnu proizvodnju IGF-1. Na toj razini istraživanja ispituju vezanje za receptor, stabilnost prema enzimskoj razgradnji i obrazac sekrecije u usporedbi s nepromijenjenim GRF(1-29). Drugi smjer rada je analitički i odnosi se na otkrivanje analoga GHRH u doping kontroli.
- Kakvo je stanje dokaza o CJC-1295 (bez DAC)?
- Skromni su i u velikoj mjeri odnose se na drugi molekularni oblik. Kontrolirani podaci na ljudima postoje za varijantu s DAC iz ranih studija, ali ne za oblik bez DAC; pretklinički rad u staničnoj kulturi i na modelima glodavaca, koji se obično navodi uz to, također se odnosi na albumin-vezujući konjugat. Citirani izvori ne pružaju dokaze faze 3 ili dugoročne sigurnosti za oblik bez DAC i ne dokazuju odobrenje za njegov proizvod. Nalazi za konjugat s DAC ne mogu dokazati djelotvornost, sigurnost ili farmakokinetiku modificiranog GRF(1-29) bez tog linkera.
Izvori
- Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
- Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
- Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
- Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
- Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524