Wirkmechanismus

VIP bindet an die beiden G-Protein-gekoppelten Rezeptoren VPAC1 und VPAC2 und stimuliert dort die Adenylatzyklase. Wie eng diese Aktivität an die Peptidstruktur gebunden ist, zeigt ein Alanin-Scan aller 28 Positionen an membranständigen humanen rekombinanten Rezeptoren (Nicole et al., 2000): Der Austausch einzelner Aminosäuren an 14 der 28 Positionen erhöhte die Bindungskonstante oder den EC50-Wert am VPAC1-Rezeptor um mehr als das Zehnfache, während die Modellierung eine zentrale Alpha-Helix von Val5 bis Asn24 mit ungeordneten Enden beschreibt. Der Vergleich beider Rezeptoren fiel weitgehend gleich aus, mit Ausnahme der Positionen 11, 22 und 28; aus deren kombinierter Substitution entstand mit [Ala11,22,28]VIP der erste hochselektive VPAC1-Agonist. Pharmakokinetisch ist VIP durch eine außergewöhnlich kurze systemische Verweildauer gekennzeichnet: In einer frühen Humanuntersuchung wurde das Peptid vier gesunden Freiwilligen in ansteigenden Dosen über jeweils 30 Minuten intravenös infundiert; nach Ende der Infusion fielen die Plasmaspiegel nach Kinetik erster Ordnung mit einer mittleren Verschwinde-Halbwertszeit von etwa einer Minute ab, bei einer scheinbaren metabolischen Clearance von rund 9 ml/kg/min und einem scheinbaren Verteilungsvolumen von etwa 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Die Autoren folgerten, dass ihre Daten eine Rolle von VIP als zirkulierendes Hormon unter physiologischen Bedingungen nicht stützen. Diese Kinetik erklärt die Anwendungsformen der klinisch untersuchten Präparate: Das zugelassene Kombinationspräparat wird lokal in den Schwellkörper injiziert, das intravenöse COVID-19-Programm arbeitete mit mehrstündigen Dauerinfusionen an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Brown et al., 2023).

Evidenzlage

Der Evidenzgrad bezieht sich hier auf eine benannte fixe Kombination, nicht auf isoliertes VIP. Historische Unterlagen beschreiben die britische Invicorp-Zulassung von 2000; das Scottish Medicines Consortium bewertete das Präparat 2017 für einen eingeschränkten Einsatz bei erektiler Dysfunktion. Das aktuelle norwegische Produktregister führt Invicorp mit Aviptadil und Phentolamin ebenfalls als vermarktetes Arzneimittel. Diese Angaben betreffen die intrakavernöse Zweistoffkombination und bestätigen keine Zulassung eines isolierten VIP-Forschungsprodukts oder anderer Routen. Der große systemische Prüfversuch TESICO verlief beim primären Endpunkt negativ: In der randomisierten, placebo-kontrollierten Phase-3-Studie zu intravenösem Aviptadil bei COVID-19-assoziiertem hypoxämischem Atemversagen unterschied sich der sechsstufige Endpunkt an Tag 90 bei 461 ausgewerteten Teilnehmenden nicht signifikant von Placebo (Odds Ratio 1,11; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,80 bis 1,55; p = 0,54). Die Sterblichkeit lag bei 38 gegenüber 36 Prozent (Hazard Ratio 1,04; p = 0,78). Das unabhängige Überwachungsgremium empfahl im Mai 2022 die Beendigung des Aviptadil-Studienteils wegen Aussichtslosigkeit. Auch die ältere IV-PK-Untersuchung mit vier Gesunden hat eine sehr kleine Datenbasis. Die genannten Studien betreffen definierte pharmazeutische Präparate; eine Übertragung auf Wirksamkeit oder Sicherheit anderen Forschungsmaterials ist nicht begründet.

Fragen zur Forschungslage

Ist VIP als Arzneimittel zugelassen?

Invicorp ist eine benannte fixe Kombination aus Aviptadil und Phentolamin. Historische britische Unterlagen und der aktuelle norwegische Registereintrag betreffen dieses intrakavernöse Kombinationsarzneimittel. Sie bestätigen keinen Zulassungsstatus für isoliertes VIP, ein anderes Forschungsprodukt oder systemische Anwendungen.

Was bedeutet die sehr kurze Halbwertszeit von VIP?

In der zitierten kleinen Humanuntersuchung fielen die Plasmaspiegel nach Ende einer IV-Infusion bei vier Gesunden mit einer mittleren Verschwinde-Halbwertszeit von etwa einer Minute ab. Das ist eine IV-Studienreferenz, keine PK-Angabe zur intrakavernösen Invicorp-Kombination. Population, Route und gemessener Verlauf begrenzen die Übertragbarkeit.

Quellen

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (Übersicht; Aviptadil und historische britische Zulassung vom Oktober 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: Aviptadil/Phentolaminmesilat (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norwegische Arzneimittelbehörde DMP: Invicorp, MT 13-9854, aktuelles Produktregister

Wirkmechanismus

VIP bindet an die beiden G-Protein-gekoppelten Rezeptoren VPAC1 und VPAC2 und stimuliert dort die Adenylatzyklase. Wie eng diese Aktivität an die Peptidstruktur gebunden ist, zeigt ein Alanin-Scan aller 28 Positionen an membranständigen humanen rekombinanten Rezeptoren (Nicole et al., 2000): Der Austausch einzelner Aminosäuren an 14 der 28 Positionen erhöhte die Bindungskonstante oder den EC50-Wert am VPAC1-Rezeptor um mehr als das Zehnfache, während die Modellierung eine zentrale Alpha-Helix von Val5 bis Asn24 mit ungeordneten Enden beschreibt. Der Vergleich beider Rezeptoren fiel weitgehend gleich aus, mit Ausnahme der Positionen 11, 22 und 28; aus deren kombinierter Substitution entstand mit [Ala11,22,28]VIP der erste hochselektive VPAC1-Agonist. Pharmakokinetisch ist VIP durch eine außergewöhnlich kurze systemische Verweildauer gekennzeichnet: In einer frühen Humanuntersuchung wurde das Peptid vier gesunden Freiwilligen in ansteigenden Dosen über jeweils 30 Minuten intravenös infundiert; nach Ende der Infusion fielen die Plasmaspiegel nach Kinetik erster Ordnung mit einer mittleren Verschwinde-Halbwertszeit von etwa einer Minute ab, bei einer scheinbaren metabolischen Clearance von rund 9 ml/kg/min und einem scheinbaren Verteilungsvolumen von etwa 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Die Autoren folgerten, dass ihre Daten eine Rolle von VIP als zirkulierendes Hormon unter physiologischen Bedingungen nicht stützen. Diese Kinetik erklärt die Anwendungsformen der klinisch untersuchten Präparate: Das zugelassene Kombinationspräparat wird lokal in den Schwellkörper injiziert, das intravenöse COVID-19-Programm arbeitete mit mehrstündigen Dauerinfusionen an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Brown et al., 2023).

Evidenzlage

Der Evidenzgrad bezieht sich hier auf eine benannte fixe Kombination, nicht auf isoliertes VIP. Historische Unterlagen beschreiben die britische Invicorp-Zulassung von 2000; das Scottish Medicines Consortium bewertete das Präparat 2017 für einen eingeschränkten Einsatz bei erektiler Dysfunktion. Das aktuelle norwegische Produktregister führt Invicorp mit Aviptadil und Phentolamin ebenfalls als vermarktetes Arzneimittel. Diese Angaben betreffen die intrakavernöse Zweistoffkombination und bestätigen keine Zulassung eines isolierten VIP-Forschungsprodukts oder anderer Routen. Der große systemische Prüfversuch TESICO verlief beim primären Endpunkt negativ: In der randomisierten, placebo-kontrollierten Phase-3-Studie zu intravenösem Aviptadil bei COVID-19-assoziiertem hypoxämischem Atemversagen unterschied sich der sechsstufige Endpunkt an Tag 90 bei 461 ausgewerteten Teilnehmenden nicht signifikant von Placebo (Odds Ratio 1,11; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,80 bis 1,55; p = 0,54). Die Sterblichkeit lag bei 38 gegenüber 36 Prozent (Hazard Ratio 1,04; p = 0,78). Das unabhängige Überwachungsgremium empfahl im Mai 2022 die Beendigung des Aviptadil-Studienteils wegen Aussichtslosigkeit. Auch die ältere IV-PK-Untersuchung mit vier Gesunden hat eine sehr kleine Datenbasis. Die genannten Studien betreffen definierte pharmazeutische Präparate; eine Übertragung auf Wirksamkeit oder Sicherheit anderen Forschungsmaterials ist nicht begründet.

Fragen zur Forschungslage

Ist VIP als Arzneimittel zugelassen?

Invicorp ist eine benannte fixe Kombination aus Aviptadil und Phentolamin. Historische britische Unterlagen und der aktuelle norwegische Registereintrag betreffen dieses intrakavernöse Kombinationsarzneimittel. Sie bestätigen keinen Zulassungsstatus für isoliertes VIP, ein anderes Forschungsprodukt oder systemische Anwendungen.

Was bedeutet die sehr kurze Halbwertszeit von VIP?

In der zitierten kleinen Humanuntersuchung fielen die Plasmaspiegel nach Ende einer IV-Infusion bei vier Gesunden mit einer mittleren Verschwinde-Halbwertszeit von etwa einer Minute ab. Das ist eine IV-Studienreferenz, keine PK-Angabe zur intrakavernösen Invicorp-Kombination. Population, Route und gemessener Verlauf begrenzen die Übertragbarkeit.

Quellen

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (Übersicht; Aviptadil und historische britische Zulassung vom Oktober 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: Aviptadil/Phentolaminmesilat (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norwegische Arzneimittelbehörde DMP: Invicorp, MT 13-9854, aktuelles Produktregister