VIP

Wirkmechanismus

VIP bindet an die beiden G-Protein-gekoppelten Rezeptoren VPAC1 und VPAC2 und stimuliert dort die Adenylatzyklase. Wie eng diese Aktivität an die Peptidstruktur gebunden ist, zeigt ein Alanin-Scan aller 28 Positionen an membranständigen humanen rekombinanten Rezeptoren (Nicole et al., 2000): Der Austausch einzelner Aminosäuren an 14 der 28 Positionen erhöhte die Bindungskonstante oder den EC50-Wert am VPAC1-Rezeptor um mehr als das Zehnfache, während die Modellierung eine zentrale Alpha-Helix von Val5 bis Asn24 mit ungeordneten Enden beschreibt. Der Vergleich beider Rezeptoren fiel weitgehend gleich aus, mit Ausnahme der Positionen 11, 22 und 28; aus deren kombinierter Substitution entstand mit [Ala11,22,28]VIP der erste hochselektive VPAC1-Agonist. Pharmakokinetisch ist VIP durch eine außergewöhnlich kurze systemische Verweildauer gekennzeichnet: In einer frühen Humanuntersuchung wurde das Peptid vier gesunden Freiwilligen in ansteigenden Dosen über jeweils 30 Minuten intravenös infundiert; nach Ende der Infusion fielen die Plasmaspiegel nach Kinetik erster Ordnung mit einer mittleren Verschwinde-Halbwertszeit von etwa einer Minute ab, bei einer scheinbaren metabolischen Clearance von rund 9 ml/kg/min und einem scheinbaren Verteilungsvolumen von etwa 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Die Autoren folgerten, dass ihre Daten eine Rolle von VIP als zirkulierendes Hormon unter physiologischen Bedingungen nicht stützen. Diese Kinetik erklärt die Anwendungsformen der klinisch untersuchten Präparate: Das zugelassene Kombinationspräparat wird lokal in den Schwellkörper injiziert, das intravenöse COVID-19-Programm arbeitete mit mehrstündigen Dauerinfusionen an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Brown et al., 2023).

Evidenzlage

Der Evidenzgrad bezieht sich hier ausschließlich auf den regulatorischen Status einer fixen Kombination. Aviptadil, der Freiname für synthetisches VIP, erhielt zusammen mit Phentolamin im Oktober 2000 durch die britische Medicines Control Agency eine Zulassung als Präparat Invicorp (Keijzers, 2001); das Scottish Medicines Consortium bewertete dieses Präparat 2017 für den eingeschränkten Einsatz im NHS Schottland, mit der zugelassenen Indikation der symptomatischen Behandlung der erektilen Dysfunktion beim erwachsenen Mann neurogener, vaskulogener, psychogener oder gemischter Ursache. Die Zulassung deckt weder VIP als Monosubstanz noch eine systemische Anwendung ab: Sie gilt für eine fixe Zweistoffkombination, die lokal in den Schwellkörper injiziert wird. VIP allein ist in keinem Land als Arzneimittel zugelassen. Der bislang größte systemische Prüfversuch verlief negativ: In der randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studie TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) zu intravenösem Aviptadil bei COVID-19-assoziiertem hypoxämischem Atemversagen unterschied sich der primäre sechsstufige Endpunkt an Tag 90 in der modifizierten Intention-to-treat-Population aus 461 Teilnehmenden nicht signifikant von Placebo (Odds Ratio 1,11; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,80 bis 1,55; p = 0,54). Die Sterblichkeit bis Tag 90 lag bei 38 Prozent gegenüber 36 Prozent (Hazard Ratio 1,04; 0,77 bis 1,41; p = 0,78), und das unabhängige Überwachungsgremium empfahl im Mai 2022, den Aviptadil-Teil der Studie wegen Aussichtslosigkeit zu beenden (Brown et al., 2023). Offen bleiben kontrollierte Daten zu weiteren systemischen Anwendungen sowie belastbare Pharmakokinetik über die kleine Untersuchung von 1978 hinaus. Alle genannten Ergebnisse stammen aus Studien mit pharmazeutisch hergestellten Präparaten unter kontrollierten Bedingungen; auf Wirksamkeit oder Sicherheit von Forschungsmaterial lassen sie sich nicht übertragen.

Lagerung und Handhabung

Lyophilisierte Peptide werden allgemein kühl, trocken und lichtgeschützt gelagert; für die Langzeitlagerung werden in der Literatur häufig Temperaturen um -20 °C genannt. Nach Rekonstitution werden Peptidlösungen üblicherweise gekühlt (2-8 °C) aufbewahrt und innerhalb weniger Tage verwendet, da die Stabilität in Lösung begrenzt ist. Wiederholte Einfrier- und Auftauzyklen gelten als ungünstig. Dies sind generische Hinweise zur Handhabung lyophilisierter Peptide; produktspezifische Stabilitätsdaten für VIP-Forschungsmaterial liegen nicht vor.

Fragen zur Forschungslage

Ist VIP als Arzneimittel zugelassen?

Nur in einer eng umgrenzten Form. Zugelassen ist die fixe Kombination aus Aviptadil, dem Freinamen für synthetisches VIP, und Phentolamin, die im Oktober 2000 im Vereinigten Königreich als Invicorp eine Marktzulassung erhielt und dort lokal in den Schwellkörper injiziert wird. VIP als Monosubstanz und jede systemische Anwendung sind davon nicht erfasst und in keinem Land zugelassen. Das intravenöse Aviptadil-Programm zu COVID-19 (Entwicklungsnamen RLF-100 und Zyesami) führte zu keiner Zulassung, nachdem die Phase-3-Studie TESICO keinen signifikanten Vorteil gegenüber Placebo zeigte.

Was bedeutet die sehr kurze Halbwertszeit von VIP?

In der einzigen belastbaren Humanuntersuchung dazu fielen die Plasmaspiegel nach Ende einer intravenösen Infusion bei vier Freiwilligen mit einer mittleren Verschwinde-Halbwertszeit von etwa einer Minute ab (Domschke et al., 1978). Systemisch zugeführtes VIP verschwindet damit innerhalb von Minuten aus dem Blut, weshalb die klinisch untersuchten Präparate entweder lokal injiziert oder als mehrstündige Dauerinfusion gegeben wurden. Für die Forschung heißt das vor allem, dass Ergebnisse stark vom Applikationsweg abhängen; die Datenbasis stammt aus einer sehr kleinen Studie und lässt keine allgemeinen Aussagen zu.

Quellen

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (Aviptadil, UK approval October 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/phentolamine mesilate (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524