CJC-1295 (kein DAC)

Μηχανισμός δράσης

Το CJC-1295 χωρίς DAC δρα ως αγωνιστής στον υποδοχέα της ορμόνης απελευθέρωσης αυξητικής ορμόνης (GHRH-R) στα σωματοτρόφα κύτταρα του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης. Η δέσμευση στον υποδοχέα ενεργοποιεί σηματοδότηση συζευγμένη με την πρωτεΐνη Gs (cAMP/PKA) και διεγείρει τη σύνθεση και την απελευθέρωση ενδογενούς αυξητικής ορμόνης (GH), η οποία με τη σειρά της προάγει την ηπατική παραγωγή IGF-1. Η δομική βάση είναι το ενεργό τμήμα GRF(1-29) της ανθρώπινης GHRH· τέσσερις αντικαταστάσεις (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) αυξάνουν τη σταθερότητα έναντι της ενζυμικής αποδόμησης, ιδίως από τη διπεπτιδυλοπεπτιδάση-4. Σε αντίθεση με την παραλλαγή DAC, αυτή η μορφή δεν φέρει συνδέτη μηλεϊμιδοπροπιονυλίου για ομοιοπολική δέσμευση στη λευκωματίνη ορού, επομένως ο χρόνος κυκλοφορίας της παραμένει σύντομος. Επειδή η σωματοστατίνη και ο IGF-1 εξακολουθούν να ασκούν αρνητική ανατροφοδότηση στον άξονα, το παλλόμενο πρότυπο έκκρισης της υπόφυσης διατηρείται καταρχήν, σε αντίθεση με τη χορήγηση εξωγενούς GH. Διατηρημένη παλμικότητα έχει, ωστόσο, παρατηρηθεί μόνο για την παραλλαγή DAC, όπου ταυτόχρονα αυξήθηκαν σημαντικά τα βασικά επίπεδα GH (Ionescu και Frohman, 2006)· δεν υπάρχουν τέτοια δεδομένα για τη μορφή χωρίς DAC.

Επίπεδο τεκμηρίωσης

Τα δημοσιευμένα δεδομένα σε ανθρώπους αφορούν κατά κύριο λόγο όχι αυτή τη μορφή, αλλά την παραλλαγή DAC που δεσμεύεται με λευκωματίνη. Οι Teichman et al. (JCEM 2006) μελέτησαν το CJC-1295 με DAC σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες πρώιμης φάσης σε υγιείς ενήλικες και ανέφεραν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της GH και του IGF-1, καθώς και εκτιμώμενο χρόνο ημίσειας ζωής 5,8 έως 8,1 ημερών· οι Ionescu και Frohman (JCEM 2006) περιέγραψαν διατηρημένη παλμικότητα της έκκρισης GH για την ίδια ουσία. Οι προκλινικές εργασίες σε κυτταροκαλλιέργειες υπόφυσης και μοντέλα αρουραίων (Jetté et al., Endocrinology 2005), καθώς και στο μοντέλο ποντικού knockout για GHRH (Alba et al., 2006), αφορούν επίσης το σύζευγμα που δεσμεύεται με λευκωματίνη· οι Jetté et al. το συνέκριναν με μη τροποποιημένο hGRF(1-29), όχι με την τετραϋποκατεστημένη μορφή χωρίς DAC. Για την ίδια τη μορφή χωρίς DAC δεν υπάρχουν δημοσιευμένες ελεγχόμενες μελέτες σε ανθρώπους. Ο ευρέως αναφερόμενος χρόνος ημίσειας ζωής περίπου 30 λεπτών για αυτή τη βραχείας δράσης μορφή δεν τεκμηριώνεται σε καμία από τις πρωτογενείς πηγές που παρατίθενται εδώ· η τιμή που μετρήθηκε από τους Teichman et al. ανήκει στην παραλλαγή DAC και δεν μπορεί να μεταφερθεί σε αυτήν. Δεν υπάρχει άδεια κυκλοφορίας στην ΕΕ ή στις Ηνωμένες Πολιτείες και η κατηγορία της ουσίας απαγορεύεται από τον WADA (Memdouh et al., 2021). Απουσιάζουν δεδομένα φάσης 2 και φάσης 3, δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας και μελέτες καταληκτικών σημείων.

Αποθήκευση και χειρισμός

Τα λυοφιλοποιημένα πεπτίδια αποθηκεύονται γενικά σε δροσερό, ξηρό περιβάλλον και προστατευμένα από το φως, σε κλειστό δοχείο. Μετά την ανασύσταση με κατάλληλο διαλύτη, το διάλυμα διατηρείται συνήθως υπό ψύξη (2 έως 8 °C) και χρησιμοποιείται εντός λίγων ημερών. Πρόκειται για γενικές οδηγίες χειρισμού λυοφιλοποιημένων πεπτιδίων και όχι για δεδομένα σταθερότητας ειδικά για το προϊόν.

Ερωτήσεις σχετικά με την ερευνητική τεκμηρίωση

Για ποιον σκοπό μελετάται το CJC-1295 (χωρίς DAC) στην έρευνα;

Το επίκεντρο είναι ο άξονας της αυξητικής ορμόνης: ως ανάλογο της GHRH, η ουσία δρα στον υποδοχέα GHRH της υπόφυσης και, κατ’ επέκταση, στην απελευθέρωση ενδογενούς GH και στην επακόλουθη παραγωγή IGF-1. Σε αυτό το επίπεδο, η έρευνα εξετάζει τη δέσμευση στον υποδοχέα, τη σταθερότητα έναντι της ενζυμικής αποδόμησης και το πρότυπο έκκρισης σε σύγκριση με το μη τροποποιημένο GRF(1-29). Μια δεύτερη ερευνητική γραμμή είναι αναλυτική και αφορά την ανίχνευση αναλόγων GHRH στον έλεγχο ντόπινγκ.

Ποια είναι η κατάσταση των τεκμηρίων για το CJC-1295 (χωρίς DAC);

Είναι περιορισμένα και αφορούν σε μεγάλο βαθμό διαφορετική μοριακή μορφή. Ελεγχόμενα δεδομένα σε ανθρώπους υπάρχουν για την παραλλαγή DAC από μελέτες πρώιμης φάσης, αλλά όχι για τη μορφή χωρίς DAC· οι προκλινικές εργασίες σε κυτταροκαλλιέργειες και μοντέλα τρωκτικών που συνήθως αναφέρονται μαζί της αφορούν επίσης το σύζευγμα που δεσμεύεται με λευκωματίνη. Δεν υπάρχει άδεια κυκλοφορίας στην ΕΕ ή στις Ηνωμένες Πολιτείες, ούτε δεδομένα φάσης 3 ή δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας, συνεπώς από αυτά τα στοιχεία δεν μπορούν να συναχθούν συμπεράσματα για αποτελεσματικότητα ή ασφάλεια.

Πηγές

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524