Mehanizam djelovanja
NAD+ je središnji akceptor elektrona kataboličkog metabolizma: u redoks-ciklusu NAD+/NADH prima redukcijske ekvivalente iz glikolize, beta-oksidacije i ciklusa limunske kiseline te ih ponovno predaje na mitohondrijskom kompleksu I dišnog lanca. Osim u redoks-kemiji, NAD+ troše signalni enzimi. Sirtuini (SIRT1 do SIRT7, NAD+-ovisne deacilaze klase III, pri čemu pojedini članovi obitelji imaju dodatne enzimske aktivnosti) tijekom katalize odcjepljuju nikotinamid i, između ostalog, moduliraju programe ovisne o PGC-1alpha, FOXO i p53; PARP1 koristi NAD+ za poli-ADP-ribozilaciju u odgovoru na oštećenje DNA; ektoenzimi CD38 i CD157, kao i SARM1, hidroliziraju NAD+ i smanjuju stanični pool. Pool se nadopunjuje uglavnom putem puta recikliranja (NAMPT, NMNAT1 do NMNAT3, polazeći od nikotinamida, NR i NMN) te de novo iz triptofana putem kinureninskog puta. Zbog te kompartmentalizacije literatura izloženost izvanstaničnom NAD+ ne izjednačava s izravnim povećanjem unutarstaničnog poola.
Stanje dokaza
Mehanistička je osnova široka: radovi in vitro i modeli na glodavcima opisuju pad tkivnog NAD+ povezan sa starenjem te metaboličke učinke povećanja poola, primjerice inhibicijom CD38. Međutim, u ljudi se kontrolirani podaci uglavnom odnose na prekursore NR i NMN, a ne na sam NAD+; studija NADPARK bila je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje NR-a faze 1 u Parkinsonovoj bolesti, stoga osmišljeno za procjenu sigurnosti, izvedivosti i djelovanja na ciljnu molekulu, a ne za procjenu kliničke učinkovitosti. Za sistemski primijenjen NAD+ postoji jedno malo otvoreno pilot-ispitivanje NAD+-metaboloma plazme i urina tijekom šestosatne infuzije, s vrlo malim uzorkom (osam sudionika u infuzijskoj skupini, tri u kontrolnoj skupini s fiziološkom otopinom) i bez zasljepljivanja. Nijedan ovdje citirani rad ne navodi objavljeni poluvijek u plazmi za sistemski primijenjen NAD+; vrijednost od približno 1,5 sata navedena u kalkulatoru peptida procjena je bez dokumentiranog primarnog izvora. Stanični unos i putovi razgradnje izvanstaničnog NAD+, odnosi između doze i odgovora te dugoročni podaci ostaju otvoreni. Nema podataka o ishodima faze 3 ni odobrenja NAD+ kao lijeka. Literatura o prekursorima i NAD+ nije međusobno zamjenjiva.
Skladištenje i rukovanje
Kao što je uobičajeno za liofilizirani istraživački materijal: čuvati na hladnom, suhom i od svjetla zaštićenom mjestu, uz zatvoren spremnik. Nakon rekonstitucije opisuju se čuvanje u hladnjaku i uporaba ograničena na nekoliko dana, a ponovljeni ciklusi zamrzavanja i odmrzavanja izbjegavaju se. Riječ je o općim napomenama za rukovanje, a ne o podacima o stabilnosti specifičnima za proizvod.
Pitanja o stanju istraživanja
- U koje se svrhe istražuje NAD+?
- NAD+ se istražuje kao redoks-kofaktor i kao supstrat enzima koji troše NAD+, ponajprije u kontekstu mitohondrijske funkcije, metabolizma starenja, odgovora na oštećenje DNA i neurodegeneracije. Tema koja se ponavlja jest pad NAD+-poola povezan sa starenjem, opažen u tkivnim modelima, te pitanje može li se i kako na njega utjecati. Ta su pitanja mehanistička i ne govore ništa o kliničkoj koristi.
- Kakvo je stanje dokaza o NAD+?
- Pretklinička je literatura opsežna, dok su podaci u ljudi oskudni i uglavnom neizravni: kontrolirana ispitivanja većinom uključuju prekursore NR i NMN, primjerice randomizirano ispitivanje NR-a faze 1. Za sam sistemski primijenjen NAD+ u biti postoji jedno malo otvoreno pilot-ispitivanje metaboloma plazme i urina tijekom infuzije. Iz toga se ne mogu izvesti čvrsti zaključci o učinkovitosti ili sigurnosti, a podaci o prekursorima ne smiju se prenositi na NAD+.
Izvori
- Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
- Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
- Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
- Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
- Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171