Hatásmechanizmus
A NAD+ a katabolikus anyagcsere központi elektronakceptora: a NAD+/NADH-redoxciklusban redukáló ekvivalenseket vesz fel a glikolízisből, a béta-oxidációból és a citromsavciklusból, majd ezeket a légzési lánc mitokondriális I. komplexénél adja le. A redoxkémián túl a NAD+-t jelátviteli enzimek is felhasználják. A sirtuinok (SIRT1–SIRT7, NAD+-függő III. osztályú deacilázok, egyes családtagoknál további enzimaktivitásokkal) a katalízis során nikotinamidot hasítanak le, és PGC-1alpha-, FOXO- és p53-függő programokat modulálnak; a PARP1 a NAD+-t a DNS-károsodási válaszban poli-ADP-ribozilációra használja; a CD38 és CD157 ektoenzimek, valamint a SARM1 hidrolizálják a NAD+-t és csökkentik a sejtes készletet. A készlet főként a salvage útvonalon (NAMPT, NMNAT1–NMNAT3, nikotinamidból, NR-ből és NMN-ből kiindulva), valamint de novo triptofánból, a kinurenin útvonalon keresztül pótlódik. Ez a kompartmentalizáció az oka annak, hogy a szakirodalom az extracelluláris NAD+-expozíciót nem azonosítja a sejten belüli készlet közvetlen emelkedésével.
Evidenciahelyzet
Az in vitro és rágcsálóirodalom kiterjedt: életkorral összefüggő NAD+-csökkenést és a készlet módosításának anyagcserehatásait, például CD38-gátlást vizsgál. A kontrollált humán adatok többnyire NR- és NMN-prekurzorokra vonatkoznak, nem közvetlen NAD+-ra. A NADPARK NR-rel végzett randomizált, kettős vak, 1. fázisú vizsgálat volt Parkinson-kórban, biztonságossági, célhatás- és megvalósíthatósági céllal, nem klinikai hatásosságra tervezve. Közvetlen intravénás NAD+-nál egy kis, nyílt pilot plazma- és vizeletmetabolitokat mért hatórás infúzió alatt: nyolc résztvevő volt az infúziós, három a sóoldatos kontrollágban. E munka nem ad megbízható általános eliminációs felezési időt vagy klinikai hatásossági bizonyítékot. Az extracelluláris felvétel, lebontás és hosszú távú viselkedés külön kutatási kérdés. A prekurzor- és NAD+-adatok nem cserélhetők fel; a bemutatott munkák nem igazolják egy konkrét termék gyógyszerengedélyét.
Kérdések a kutatási helyzetről
- Milyen célból vizsgálják a NAD+-t a kutatásban?
- A NAD+-t redox kofaktorként és NAD+-fogyasztó enzimek szubsztrátjaként vizsgálják, főként a mitokondriális működés, az öregedés anyagcseréje, a DNS-károsodási válasz és a neurodegeneráció összefüggésében. Visszatérő téma a NAD+-készlet szöveti modellekben megfigyelt, életkorral összefüggő csökkenése, valamint az a kérdés, hogy ez befolyásolható-e és hogyan. Ezek mechanisztikus kérdések, és nem mondanak semmit a klinikai előnyről.
- Mi a NAD+-ra vonatkozó bizonyítékok állása?
- A preklinikai irodalom kiterjedt, míg a humán adatok szűkösek és nagyrészt közvetettek: a kontrollált vizsgálatok többnyire az NR és NMN prekurzorokra vonatkoznak, például egy NR-rel végzett randomizált 1. fázisú vizsgálat. Magáról a szisztémásan alkalmazott NAD+-ról lényegében egy kisméretű, nyílt pilotvizsgálat áll rendelkezésre a plazma- és vizelet-metabolomról infúzió alatt. Ebből nem vonhatók le megbízható következtetések a hatásosságra vagy biztonságosságra vonatkozóan, és a prekurzorokra vonatkozó adatok nem vihetők át a NAD+-ra.
Források
- Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (áttekintés)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
- Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (áttekintés)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
- Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
- Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
- Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171
