Hatásmechanizmus

A bremelanotid a melanokortinreceptor-család nem szelektív agonistája. A Vyleesi amerikai alkalmazási előírása az MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R sorrendet adja meg az aktivitás erősségére; terápiás koncentrációknál az MC1R és MC4R kötődését tekinti legfontosabbnak. Az MC4R-t kifejező idegsejtek sok központi idegrendszeri területen megtalálhatók. Aktiválásuk lehetséges magyarázat a szexuális vágyra vonatkozó megfigyelésekre, de az előírás kifejezetten jelzi, hogy a HSDD-tünetek javulásának mechanizmusa nem ismert. A melanociták MC1R-aktiválása összefügg a vizsgálatokban megfigyelt körülírt fokozott pigmentációval. Az előírás egyszeri bőr alatti bejuttatás után körülbelül 2,7 órás terminális felezési időt, 1,9–4,0 órás tartományt, 6,5 l/óra clearance-t és mintegy 25 literes megoszlási térfogatot ír le. Az anyag a peptid amidkötéseinek hidrolízisével metabolizálódik; e készítményadatok nem általános kutatási PK-állandók.

Evidenciahelyzet

A RECONNECT program két azonos felépítésű, randomizált, kettős vak, placebokontrollált 3. fázisú vizsgálata összesen 1267, menopauza előtti HSDD-s nőt randomizált: 635 kapott aktív készítményt, 632 placebót. A 24 hetes kettős vak szakaszt 52 hetes nyílt folytatás követte. Mindkét együttes elsődleges végpont teljesült, de az átlagos hatások mérsékeltek voltak. Az FSFI vágyponthatárán az átlagos emelkedés 0,5 és 0,6 pont volt, szemben a placebo 0,2 pontjával; az FSDS-DAO Q13 distresszpontszám 0,7, illetve 0,4 ponttal csökkent. Hányinger az aktív csoport 40%-ánál, a placebocsoport 1,3%-ánál jelentkezett. Az előírás átmeneti vérnyomás-emelkedést is jelez, és ellenjavallatként sorolja fel a nem kontrollált magas vérnyomást, valamint az ismert szív-érrendszeri betegséget. A Vyleesi FDA-engedélye szűk javallatra és betegcsoportra vonatkozik. A korábbi intranazális, férfiak merevedési zavarát vizsgáló programot részben vérnyomásproblémák miatt megszüntették; nem vezetett engedélyhez. A készítményadatok nem igazolnak más betegcsoportokra, teljesítményfokozásra vagy kutatási anyagokra átvihető előnyt.

Kérdések a kutatási helyzetről

Milyen klinikai célra vizsgálták a PT-141-et?

A bremelanotidot a RECONNECT program menopauza előtti, szerzett és generalizált HSDD-vel élő nőknél értékelte. Az FDA ezen eredmények alapján engedélyezte a Vyleesit 2019-ben. A javallat nem terjed ki férfiakra vagy menopauza utáni nőkre, és nem teljesítményfokozásra szól. A vegyület melanokortinreceptorok, különösen a központi idegrendszeri MC4R kutatásában is szerepel.

Mennyire erősek a PT-141 klinikai bizonyítékai?

Két 3. fázisú vizsgálat, nyílt folytatás és készítményspecifikus FDA-engedély áll rendelkezésre. Ugyanakkor az átlagos hatás mérsékelt volt, és gyakori volt a hányinger. Az engedély szűk javallatot ír le; nem általános bizonyíték minden szexuális működési célra, más résztvevői körre vagy kutatási anyagra.

Források

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, 3. fázis)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (nyílt folytató vizsgálat)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA: engedélyezési dokumentáció, NDA 210557 (Vyleesi, 2019. június 21.)
4. Vyleesi: amerikai alkalmazási előírás (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (a melanokortinkutatás történeti áttekintése)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranazális vizsgálat férfiak merevedési zavarában)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Hatásmechanizmus

A bremelanotid a melanokortinreceptor-család nem szelektív agonistája. A Vyleesi amerikai alkalmazási előírása az MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R sorrendet adja meg az aktivitás erősségére; terápiás koncentrációknál az MC1R és MC4R kötődését tekinti legfontosabbnak. Az MC4R-t kifejező idegsejtek sok központi idegrendszeri területen megtalálhatók. Aktiválásuk lehetséges magyarázat a szexuális vágyra vonatkozó megfigyelésekre, de az előírás kifejezetten jelzi, hogy a HSDD-tünetek javulásának mechanizmusa nem ismert. A melanociták MC1R-aktiválása összefügg a vizsgálatokban megfigyelt körülírt fokozott pigmentációval. Az előírás egyszeri bőr alatti bejuttatás után körülbelül 2,7 órás terminális felezési időt, 1,9–4,0 órás tartományt, 6,5 l/óra clearance-t és mintegy 25 literes megoszlási térfogatot ír le. Az anyag a peptid amidkötéseinek hidrolízisével metabolizálódik; e készítményadatok nem általános kutatási PK-állandók.

Evidenciahelyzet

A RECONNECT program két azonos felépítésű, randomizált, kettős vak, placebokontrollált 3. fázisú vizsgálata összesen 1267, menopauza előtti HSDD-s nőt randomizált: 635 kapott aktív készítményt, 632 placebót. A 24 hetes kettős vak szakaszt 52 hetes nyílt folytatás követte. Mindkét együttes elsődleges végpont teljesült, de az átlagos hatások mérsékeltek voltak. Az FSFI vágyponthatárán az átlagos emelkedés 0,5 és 0,6 pont volt, szemben a placebo 0,2 pontjával; az FSDS-DAO Q13 distresszpontszám 0,7, illetve 0,4 ponttal csökkent. Hányinger az aktív csoport 40%-ánál, a placebocsoport 1,3%-ánál jelentkezett. Az előírás átmeneti vérnyomás-emelkedést is jelez, és ellenjavallatként sorolja fel a nem kontrollált magas vérnyomást, valamint az ismert szív-érrendszeri betegséget. A Vyleesi FDA-engedélye szűk javallatra és betegcsoportra vonatkozik. A korábbi intranazális, férfiak merevedési zavarát vizsgáló programot részben vérnyomásproblémák miatt megszüntették; nem vezetett engedélyhez. A készítményadatok nem igazolnak más betegcsoportokra, teljesítményfokozásra vagy kutatási anyagokra átvihető előnyt.

Kérdések a kutatási helyzetről

Milyen klinikai célra vizsgálták a PT-141-et?

A bremelanotidot a RECONNECT program menopauza előtti, szerzett és generalizált HSDD-vel élő nőknél értékelte. Az FDA ezen eredmények alapján engedélyezte a Vyleesit 2019-ben. A javallat nem terjed ki férfiakra vagy menopauza utáni nőkre, és nem teljesítményfokozásra szól. A vegyület melanokortinreceptorok, különösen a központi idegrendszeri MC4R kutatásában is szerepel.

Mennyire erősek a PT-141 klinikai bizonyítékai?

Két 3. fázisú vizsgálat, nyílt folytatás és készítményspecifikus FDA-engedély áll rendelkezésre. Ugyanakkor az átlagos hatás mérsékelt volt, és gyakori volt a hányinger. Az engedély szűk javallatot ír le; nem általános bizonyíték minden szexuális működési célra, más résztvevői körre vagy kutatási anyagra.

Források

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, 3. fázis)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (nyílt folytató vizsgálat)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA: engedélyezési dokumentáció, NDA 210557 (Vyleesi, 2019. június 21.)
4. Vyleesi: amerikai alkalmazási előírás (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (a melanokortinkutatás történeti áttekintése)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranazális vizsgálat férfiak merevedési zavarában)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919