Retatrutide: cosa mostra la ricerca

Il Retatrutide (LY3437943) è il primo triplo agonista capace di attivare contemporaneamente i recettori GIP, GLP-1 e glucagone. Nel principale studio di fase 2, pubblicato sul New England Journal of Medicine (2023), i partecipanti trattati con la dose più alta hanno raggiunto una perdita media di peso di -24,2 % dopo 48 settimane, il risultato più rilevante finora pubblicato per una singola molecola in uno studio randomizzato e controllato. In questo modo il Retatrutide supera sia il Semaglutide (Wegovy®, circa 15 %) sia il Tirzepatide (Mounjaro®, circa 22 %). La guida che segue riassume sei studi clinici, collega ciascuna affermazione alla relativa fonte PubMed e inquadra i risultati nello stato attuale della ricerca. Tutte le indicazioni si riferiscono esclusivamente alla letteratura di ricerca preclinica e clinica; il Retatrutide non è attualmente autorizzato per l'impiego terapeutico nell'uomo e viene offerto unicamente come sostanza per la ricerca.

Cos'è il Retatrutide e in che cosa si differenzia dal Semaglutide?

Il Retatrutide (LY3437943) è un peptide sviluppato da Eli Lilly che, come unica molecola, agisce simultaneamente su tre recettori incretinici: il recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIPR), il recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP-1R) e il recettore del glucagone (GCGR). Il Semaglutide, noto con i nomi commerciali Ozempic® e Wegovy®, è un agonista puro del recettore GLP-1 e ottiene in studi di fase 3 una perdita media di peso di circa il 15 %. Il Tirzepatide (Mounjaro®/Zepbound®) combina l'agonismo di GLP-1 e GIP e raggiunge circa il 22 %. Il Retatrutide integra questi due meccanismi con il recettore del glucagone, ottenendo nei modelli preclinici un aumento della termogenesi e un'accelerata ossidazione lipidica epatica. Il primo studio nell'uomo di Urva et al. (2022) ha confermato la sicurezza e l'efficacia dose-dipendente negli adulti in sovrappeso, con un profilo farmacocinetico favorevole (Lancet 2022; DOI: 10.1016/S0140-6736(22)02033-5).

Come agisce il triplo agonismo?

Il vantaggio terapeutico del Retatrutide si basa sull'interazione sinergica di tre vie di segnalazione. La componente GIP stimola la secrezione di insulina in funzione della glicemia e, attraverso i recettori adipocitari, favorisce la lipolisi nel tessuto adiposo bianco. Il rilascio di insulina mediato dal GIP è glucosio-dipendente, riducendo così al minimo il rischio di ipoglicemia. L'agonismo GLP-1 rallenta lo svuotamento gastrico, potenzia il segnale centrale di sazietà nell'ipotalamo e migliora la regolazione glicemica postprandiale, meccanismi già ampiamente caratterizzati per gli agonisti puri del recettore GLP-1 come il Semaglutide. La terza componente decisiva, l'agonismo del recettore del glucagone, aumenta il metabolismo basale tramite termogenesi epatica e incrementa in modo significativo la beta-ossidazione degli acidi grassi nel fegato. Nei modelli preclinici l'attivazione del glucagone ha ridotto il contenuto di grasso epatico di oltre l'80 %. Questa triplice interazione spiega perché il Retatrutide migliori, negli studi clinici, sia la perdita di peso sia i parametri metabolici associati in misura nettamente maggiore rispetto a monoagonisti o agonisti duali da soli.

Cosa mostra lo studio di fase 2 sulla perdita di peso?

Lo studio cardine sull'efficacia è stato pubblicato da Jastreboff et al. (2023) sul New England Journal of Medicine. Allo studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo hanno partecipato 338 adulti con obesità (BMI ≥ 30) o sovrappeso (BMI ≥ 27 con almeno una comorbilità correlata al peso). I partecipanti hanno ricevuto Retatrutide a dosaggi da 1 mg a 12 mg una volta alla settimana, per via sottocutanea, oppure un placebo corrispondente, per 48 settimane. Nel gruppo trattato con la dose più alta (12 mg) la perdita media di peso è stata di -24,2 % rispetto al basale; già dopo 24 settimane tale valore era pari a un impressionante -17,5 %. Particolarmente rilevante: il 72 % dei partecipanti con prediabete ha raggiunto la normoglicemia. Il tasso di abbandono è stato basso e gli effetti collaterali gastrointestinali, prevalentemente nausea e diarrea, sono risultati per lo più di entità da lieve a moderata e transitori (NEJM 2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2301972).

Quali risultati esistono nel diabete di tipo 2?

Parallelamente allo studio sull'obesità, Rosenstock et al. (2023) hanno valutato efficacia e sicurezza del Retatrutide in 281 adulti con diabete mellito di tipo 2 in uno studio randomizzato di fase 2 separato. I risultati, pubblicati su The Lancet, hanno mostrato una riduzione dose-dipendente del valore di HbA1c: nel gruppo a 12 mg l'HbA1c è diminuito in media di 2,02 punti percentuali rispetto al basale; gran parte dei partecipanti ha raggiunto il target clinicamente rilevante inferiore al 7,0 %. Contestualmente è stata osservata una perdita di peso sostanziale fino a -16,9 %, valore tipicamente più contenuto nelle persone con diabete di tipo 2 rispetto all'obesità non diabetica. Il profilo di sicurezza era sovrapponibile a quello degli agonisti del recettore GLP-1 noti; non si sono verificate ipoglicemie gravi. Questi risultati promettenti collocano il Retatrutide tra i candidati per il trattamento simultaneo di obesità e diabete di tipo 2 (Lancet 2023; DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X).

Cosa mostra la ricerca sul fegato grasso (MASLD)?

La malattia steatosica del fegato associata a disfunzione metabolica (MASLD, precedentemente nota come NAFLD) interessa stimati il 30 % della popolazione mondiale e rappresenta un fattore di rischio cardiovascolare indipendente. Hartman et al. (2024) hanno studiato in una sottoanalisi prespecificata, con 98 partecipanti, l'effetto del Retatrutide sul contenuto di grasso epatico, misurato tramite frazione di grasso a densità protonica basata su RM (MRI-PDFF). Dopo 48 settimane la dose di 12 mg ha ridotto il contenuto di grasso epatico di un impressionante -82,4 % rispetto al basale. L'86 % dei partecipanti in questo gruppo di dose ha raggiunto la completa normalizzazione del grasso epatico al di sotto del 5 %. Questo effetto eccezionale è attribuito in larga misura alla componente recettoriale del glucagone, che stimola in modo diretto e potente l'ossidazione lipidica epatica. Nessun altro agonista incretinico ha finora mostrato una riduzione comparabile del grasso epatico in uno studio clinico controllato (Nature Medicine 2024; DOI: 10.1038/s41591-024-03018-2).

Come cambia la composizione corporea?

Una critica frequente alla perdita di peso indotta farmacologicamente è la potenziale perdita di massa magra (lean mass), che a lungo termine può portare a sarcopenia e peggioramento metabolico. Per affrontare questa questione centrale, in una sottoanalisi sono state eseguite scansioni DXA corpo intero (assorbimetria a raggi X a doppia energia). I risultati, pubblicati su The Lancet Diabetes & Endocrinology (2025), hanno mostrato, alla dose più alta di Retatrutide, una riduzione della massa grassa totale di -26,1 %. La massa magra è diminuita in valore assoluto, ma è rimasta proporzionale alla perdita di peso totale, un rapporto comparabile al pattern osservato negli interventi di chirurgia bariatrica. La quota percentuale di massa magra rispetto al peso corporeo totale è quindi aumentata in termini relativi. Questi dati suggeriscono che, con il Retatrutide, la perdita di peso provenga prevalentemente dal tessuto adiposo, il che valorizza ulteriormente il profilo metabolico complessivo della sostanza (Lancet D&E 2025; DOI: 10.1016/S2213-8587(25)00092-0).

Quali posologie sono state testate clinicamente?

Nello studio di fase 1b di Urva et al. (2022) sono state valutate dosi singole da 0,5 mg a 12 mg e dosi multiple fino a 12 mg alla settimana. L'emivita plasmatica terminale è di circa sei giorni, il che consente un'iniezione sottocutanea una volta alla settimana e favorisce l'aderenza alla terapia. Negli studi di fase 2 è stata attuata una titolazione graduale della dose (dose escalation) per 12-24 settimane, allo scopo di ridurre sistematicamente gli effetti collaterali gastrointestinali. Questi sono comparsi nel 35-63 % dei partecipanti, ma sono risultati prevalentemente di entità da lieve a moderata e dose-dipendenti. La nausea è stato il sintomo più frequentemente riportato, seguita da diarrea e occasionalmente vomito. Una recente meta-analisi sistematica (2025), che riassume i dati di sicurezza di tutti gli studi condotti finora, conferma il profilo beneficio-rischio favorevole del Retatrutide a tutte le posologie esaminate (Expert Rev Clin Pharmacol 2025; DOI: 10.1080/17512433.2025.2450254). Per scopi di ricerca il Retatrutide è disponibile in dosaggi da 5 mg a 60 mg come polvere liofilizzata con purezza ≥ 99 % (verificata in HPLC), consulta ora il Retatrutide nello shop.

Domande frequenti (FAQ)

Il Retatrutide è autorizzato per l'impiego terapeutico?

No. Il Retatrutide (LY3437943) si trova attualmente in fase 3 di sviluppo clinico presso Eli Lilly. Non sussiste alcuna autorizzazione da parte di FDA, EMA o altra autorità regolatoria. La sostanza è offerta esclusivamente per la ricerca in vitro e non è destinata all'uso nell'uomo. Tutti i risultati citati in questa guida provengono da studi clinici controllati condotti sotto supervisione medica.

In che cosa il Retatrutide si differenzia dal Tirzepatide?

Il Tirzepatide (Mounjaro®/Zepbound®) è un agonista duale GIP/GLP-1, mentre il Retatrutide attiva in più anche il recettore del glucagone. Questo terzo meccanismo aumenta la termogenesi epatica e l'ossidazione lipidica, portando negli studi clinici a una maggiore perdita di peso (-24,2 % rispetto a circa il 22 %) e a una riduzione nettamente più marcata del contenuto di grasso epatico (-82,4 %). Entrambe le sostanze sono sviluppate da Eli Lilly e vengono somministrate una volta alla settimana per via sottocutanea.

Come si conserva correttamente il Retatrutide?

Come polvere liofilizzata, il Retatrutide dovrebbe essere conservato a 2-8 °C (frigorifero), al riparo da luce e umidità. Dopo la ricostituzione con acqua batteriostatica si raccomanda l'uso entro 28 giorni, mantenendo una refrigerazione continua. La purezza è ≥ 99 % (verificata in HPLC). Tutti i lotti vengono forniti con un Certificato di Analisi (CoA) dettagliato.

Quali studi di fase 3 sono attualmente in corso sul Retatrutide?

Eli Lilly conduce diversi studi di fase 3 nell'ambito del programma denominato TRIUMPH. Questi comprendono studi sull'obesità (da TRIUMPH-1 a TRIUMPH-4), sul diabete di tipo 2 (TRIUMPH-5) e sulla MASLD/MASH (steatoepatite associata a disfunzione metabolica). I primi risultati di fase 3 sono attesi tra la fine del 2025 e l'inizio del 2026. Tutti gli studi sono registrati su ClinicalTrials.gov. Per informazioni aggiornate consulti la panoramica di ClinicalTrials.gov sul Retatrutide.

Esclusione di responsabilità

Avvertenza importante: il Retatrutide è un peptide di ricerca e non è autorizzato per l'impiego terapeutico nell'uomo. Tutti i risultati menzionati in questa guida provengono da studi clinici pubblicati e sottoposti a peer review e hanno finalità esclusivamente di informazione scientifica. I contenuti qui forniti non sostituiscono consulenza, diagnosi o trattamento medico. BergdorfBio non si assume alcuna responsabilità per impieghi al di fuori della ricerca. Prima di ogni utilizzo in protocolli sperimentali, La preghiamo di consultare i requisiti regolatori applicabili nel Suo Paese e le linee guida etiche istituzionali.

Fonti e attribuzione

Questa guida è stata redatta il 22 marzo 2026 dalla redazione scientifica di BergdorfBio e si basa su sei lavori originali sottoposti a peer review. Tutte le referenze sono corredate da link DOI alle pubblicazioni originali:

• Urva et al. (2022): Lancet; DOI: 10.1016/S0140-6736(22)02033-5
• Jastreboff et al. (2023): NEJM; DOI: 10.1056/NEJMoa2301972
• Rosenstock et al. (2023): Lancet; DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X
• Hartman et al. (2024): Nature Medicine; DOI: 10.1038/s41591-024-03018-2
• Sottoanalisi DXA (2025): Lancet Diabetes & Endocrinology; DOI: 10.1016/S2213-8587(25)00092-0
• Meta-analisi (2025): Expert Rev Clin Pharmacol; DOI: 10.1080/17512433.2025.2450254

Ultimo aggiornamento: 22 marzo 2026. Per domande o osservazioni può scrivere al nostro team scientifico all'indirizzo info@bergdorf.bio.