Meccanismo d'azione

Bremelanotide è un agonista non selettivo della famiglia dei recettori melanocortinici. Le informazioni statunitensi di prescrizione di Vyleesi, sezione 12.1, riportano attività su più sottotipi, con ordine di potenza MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R; alle concentrazioni terapeutiche il legame più rilevante riguarda MC1R e MC4R. Neuroni che esprimono MC4R sono presenti in numerose regioni del sistema nervoso centrale. La loro attivazione è il meccanismo candidato per gli effetti osservati sul desiderio sessuale, ma il documento precisa che il meccanismo del miglioramento dei sintomi di HSDD è sconosciuto. L'attivazione di MC1R nei melanociti spiega l'iperpigmentazione focale osservata negli studi. La sezione 12.3 descrive, dopo una singola dose sottocutanea del medicinale, un'emivita terminale di circa 2,7 ore, con intervallo da 1,9 a 4,0 ore, una clearance di 6,5 L/h e un volume di distribuzione di circa 25 L. Il metabolismo avviene mediante idrolisi dei legami ammidici del peptide ciclico.

Stato delle evidenze

Lo sviluppo di bremelanotide ha seguito un programma clinico formale fino all'autorizzazione. La base è costituita da due studi identici di fase 3 RECONNECT, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo (NCT02333071 e NCT02338960; Kingsberg et al., 2019). Sono state randomizzate 1.267 donne in premenopausa con HSDD, 635 al trattamento attivo e 632 al placebo, con 24 settimane in doppio cieco e un'estensione in aperto di 52 settimane (Simon et al., 2019). Entrambi gli esiti coprimari sono risultati statisticamente significativi in ciascuno studio, ma gli effetti medi erano moderati. Il punteggio del desiderio FSFI, scala da 1,2 a 6,0, aumentava mediamente di 0,5 e 0,6 punti con il trattamento attivo contro 0,2 con placebo. Il punteggio di disagio FSDS-DAO Q13, scala da 0 a 4, diminuiva di 0,7 contro 0,4 punti. La nausea era la reazione avversa più frequente: 40% contro 1,3% con placebo. Le informazioni del medicinale descrivono inoltre aumenti transitori della pressione dopo ciascuna dose e indicano come controindicazioni ipertensione non controllata e malattia cardiovascolare nota. L'autorizzazione FDA del 21 giugno 2019 riguarda esclusivamente HSDD acquisito e generalizzato nelle donne in premenopausa; secondo Drugs@FDA il titolare è Cosette Pharmaceuticals. Questi dati provengono dal prodotto farmaceutico finito in condizioni di studio controllate e non possono essere estesi ad altri impieghi, popolazioni o materiali di ricerca non regolamentati.

Domande sullo stato della ricerca

In quale contesto clinico è stato studiato PT-141?

Bremelanotide è stato valutato in due studi identici di fase 3 RECONNECT, controllati con placebo, in donne in premenopausa con HSDD acquisito e generalizzato. Il protocollo prevedeva autosomministrazione sottocutanea al bisogno prima di un'attività sessuale prevista. Su questa base la FDA ha autorizzato Vyleesi nel 2019. L'autorizzazione non comprende donne in postmenopausa o uomini e non riguarda il potenziamento della prestazione sessuale. La sostanza è inoltre uno strumento per studiare i recettori melanocortinici, soprattutto MC4R nel sistema nervoso centrale.

Qual è lo stato delle evidenze su PT-141?

Due studi di fase 3 completati, un'estensione in aperto di 52 settimane e un'autorizzazione FDA offrono una base relativamente ampia per questa classe peptidica. Gli effetti medi negli studi determinanti erano però moderati e la nausea interessava il 40% delle partecipanti trattate. Negli uomini un precedente programma intranasale sulla disfunzione erettile includeva studi randomizzati controllati con placebo, per esempio Safarinejad e Hosseini (2008); è stato interrotto, anche per gli aumenti pressori, e non ha portato ad autorizzazione. Non risulta quindi un'autorizzazione per gli uomini. Quella di Vyleesi è riferita a un'indicazione e popolazione circoscritte, senza trasferibilità dei dati ad altri contesti o a materiale di ricerca non regolamentato.

Fonti

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, fase 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (estensione in aperto)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA Approval Package NDA 210557 (Vyleesi, documentazione di autorizzazione, 21.06.2019)
4. Vyleesi US Prescribing Information (FDA, 2019; informazioni statunitensi di prescrizione)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (rassegna sulla storia delle melanocortine)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (studio intranasale sulla disfunzione erettile negli uomini)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Meccanismo d'azione

Bremelanotide è un agonista non selettivo della famiglia dei recettori melanocortinici. Le informazioni statunitensi di prescrizione di Vyleesi, sezione 12.1, riportano attività su più sottotipi, con ordine di potenza MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R; alle concentrazioni terapeutiche il legame più rilevante riguarda MC1R e MC4R. Neuroni che esprimono MC4R sono presenti in numerose regioni del sistema nervoso centrale. La loro attivazione è il meccanismo candidato per gli effetti osservati sul desiderio sessuale, ma il documento precisa che il meccanismo del miglioramento dei sintomi di HSDD è sconosciuto. L'attivazione di MC1R nei melanociti spiega l'iperpigmentazione focale osservata negli studi. La sezione 12.3 descrive, dopo una singola dose sottocutanea del medicinale, un'emivita terminale di circa 2,7 ore, con intervallo da 1,9 a 4,0 ore, una clearance di 6,5 L/h e un volume di distribuzione di circa 25 L. Il metabolismo avviene mediante idrolisi dei legami ammidici del peptide ciclico.

Stato delle evidenze

Lo sviluppo di bremelanotide ha seguito un programma clinico formale fino all'autorizzazione. La base è costituita da due studi identici di fase 3 RECONNECT, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo (NCT02333071 e NCT02338960; Kingsberg et al., 2019). Sono state randomizzate 1.267 donne in premenopausa con HSDD, 635 al trattamento attivo e 632 al placebo, con 24 settimane in doppio cieco e un'estensione in aperto di 52 settimane (Simon et al., 2019). Entrambi gli esiti coprimari sono risultati statisticamente significativi in ciascuno studio, ma gli effetti medi erano moderati. Il punteggio del desiderio FSFI, scala da 1,2 a 6,0, aumentava mediamente di 0,5 e 0,6 punti con il trattamento attivo contro 0,2 con placebo. Il punteggio di disagio FSDS-DAO Q13, scala da 0 a 4, diminuiva di 0,7 contro 0,4 punti. La nausea era la reazione avversa più frequente: 40% contro 1,3% con placebo. Le informazioni del medicinale descrivono inoltre aumenti transitori della pressione dopo ciascuna dose e indicano come controindicazioni ipertensione non controllata e malattia cardiovascolare nota. L'autorizzazione FDA del 21 giugno 2019 riguarda esclusivamente HSDD acquisito e generalizzato nelle donne in premenopausa; secondo Drugs@FDA il titolare è Cosette Pharmaceuticals. Questi dati provengono dal prodotto farmaceutico finito in condizioni di studio controllate e non possono essere estesi ad altri impieghi, popolazioni o materiali di ricerca non regolamentati.

Domande sullo stato della ricerca

In quale contesto clinico è stato studiato PT-141?

Bremelanotide è stato valutato in due studi identici di fase 3 RECONNECT, controllati con placebo, in donne in premenopausa con HSDD acquisito e generalizzato. Il protocollo prevedeva autosomministrazione sottocutanea al bisogno prima di un'attività sessuale prevista. Su questa base la FDA ha autorizzato Vyleesi nel 2019. L'autorizzazione non comprende donne in postmenopausa o uomini e non riguarda il potenziamento della prestazione sessuale. La sostanza è inoltre uno strumento per studiare i recettori melanocortinici, soprattutto MC4R nel sistema nervoso centrale.

Qual è lo stato delle evidenze su PT-141?

Due studi di fase 3 completati, un'estensione in aperto di 52 settimane e un'autorizzazione FDA offrono una base relativamente ampia per questa classe peptidica. Gli effetti medi negli studi determinanti erano però moderati e la nausea interessava il 40% delle partecipanti trattate. Negli uomini un precedente programma intranasale sulla disfunzione erettile includeva studi randomizzati controllati con placebo, per esempio Safarinejad e Hosseini (2008); è stato interrotto, anche per gli aumenti pressori, e non ha portato ad autorizzazione. Non risulta quindi un'autorizzazione per gli uomini. Quella di Vyleesi è riferita a un'indicazione e popolazione circoscritte, senza trasferibilità dei dati ad altri contesti o a materiale di ricerca non regolamentato.

Fonti

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, fase 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (estensione in aperto)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA Approval Package NDA 210557 (Vyleesi, documentazione di autorizzazione, 21.06.2019)
4. Vyleesi US Prescribing Information (FDA, 2019; informazioni statunitensi di prescrizione)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (rassegna sulla storia delle melanocortine)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (studio intranasale sulla disfunzione erettile negli uomini)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919