Veikimo mechanizmas

Ipamorelinas jungiasi prie augimo hormono sekretagogų receptoriaus (GHS-R), to paties receptoriaus, per kurį endogeninis hormonas grelinas skatina augimo hormono išsiskyrimą iš hipofizės. Pirminiame farmakologiniame aprašyme (Raun ir kt., 1998) peptidas išlaisvino augimo hormoną iš pirminių žiurkės hipofizės ląstelių bei žiurkių ir kiaulių modeliuose, pasižymėdamas stiprumu ir veiksmingumu, palyginamu su GHRP-6. Išskirtinis jo bruožas buvo selektyvumas: skirtingai nuo GHRP-6 ir GHRP-2, ipamorelinas kiaulių modelyje nedidino ACTH ir kortizolio kiekių reikšmingai virš GHRH lygmens net ir tada, kai dozės gerokai viršijo augimo hormono išsiskyrimui veiksmingas dozes. Nė vienas iš tirtų sekretagogų, įskaitant ipamoreliną, nepaveikė FSH, LH, prolaktino ar TSH kiekių. Dozės didinimo tyrime su sveikais savanoriais vyrais (Gobburu ir kt., 1999) po intraveninės infuzijos aprašyta nuo dozės proporcinga farmakokinetika, trumpa galinė pusėjimo trukmė apie 2 valandas ir vienas laike ribotas augimo hormono išsiskyrimo epizodas.

Įrodymų būklė

Ipamorelino įrodymus sudaro priešklinikinis aprašymas (Raun ir kt., 1998), farmakokinetikos ir farmakodinamikos tyrimas su sveikais savanoriais (Gobburu ir kt., 1999) ir du kontroliuojami 2 fazės tyrimai, skirti pooperaciniam žarnyno nepraeinamumui po žarnų rezekcijos, kurių abu rėmė Helsinn. Pirmasis buvo daugiacentris, dvigubai aklas, placebo kontroliuojamas koncepcijos įrodymo tyrimas (NCT00672074, 117 pacientų, baigtas 2009 m., paskelbtas kaip Beck ir kt., 2014). Jame ipamorelinas buvo gerai toleruojamas, tačiau nepasiekė pagrindinio veiksmingumo tikslo: laikas nuo pirmos dozės iki standartizuoto kieto maisto toleravimo reikšmingai nesiskyrė nuo placebo, o antrinės veiksmingumo analizės taip pat neparodė reikšmingų skirtumų. Patys autoriai, kaip apribojimą, nurodo mažą tyrimo dydį ir įvairias pacientų pagrindines būklės. Vėliau atliktas didesnis randomizuotas, placebo kontroliuojamas 2 fazės dozės paieškos tyrimas (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 pacientų, nuo 2011 iki 2014 m.). Jį baigus plėtra sustabdyta; šio didesnio tyrimo rezultatai niekada nebuvo paskelbti ClinicalTrials.gov registre ir nebuvo publikuoti, todėl didžiausias kontroliuojamas ipamorelino duomenų rinkinys viešai neprieinamas. Šie tyrimai ir registro įrašai nenustato konkretaus ipamorelino produkto registracijos. 3 fazės duomenų, ilgalaikių duomenų ir tyrimų kitomis indikacijomis visiškai trūksta. Iš šios įrodymų bazės negalima daryti išvadų apie veiksmingumą ar saugumą, juo labiau apie nereguliuojamą tyrimų medžiagą.

Klausimai apie tyrimus

Kam ipamorelinas buvo tiriamas moksliniuose tyrimuose?

Ipamorelinas 1990-aisiais buvo apibūdintas kaip selektyvus augimo hormono sekretagogas: pirminiame aprašyme buvo tiriamas augimo hormono išsiskyrimas ląstelių, žiurkių ir kiaulių modeliuose, o tolesniame tyrime farmakokinetika ir augimo hormono atsakas sveikiems savanoriams. Kontroliuojamoje klinikinėje programoje medžiaga buvo tiriama dviejuose 2 fazės tyrimuose kaip prokinetikas pooperacinio žarnyno nepraeinamumo atveju po žarnų rezekcijos. Šiandien ji daugiausia naudojama tyrimuose kaip farmakologinis įrankis grelino receptoriaus tarpininkaujamam selektyviam augimo hormono išsiskyrimui tirti.

Kokia yra ipamorelino įrodymų būklė?

Yra priešklinikinis aprašymas, vienas tyrimas su sveikais savanoriais ir du placebo kontroliuojami 2 fazės tyrimai pooperacinio žarnyno nepraeinamumo srityje: paskelbtas koncepcijos įrodymo tyrimas su 117 pacientų, kuris nepasiekė pagrindinio veiksmingumo tikslo (laikas nuo pirmos dozės iki standartizuoto kieto maisto toleravimo), ir didesnis dozės paieškos tyrimas su 320 pacientų (nuo 2011 iki 2014 m.), kurio rezultatai niekada nebuvo paskelbti. Cituojama plėtros programa po šių tyrimų buvo sustabdyta ir nepateikia paskelbtų 3 fazės rezultatų. Šios ataskaitos nenustato konkretaus produkto registracijos. Iš šios įrodymų bazės negalima daryti išvadų apie veiksmingumą ar saugumą, įskaitant apyvartoje esančius nereguliuojamus produktus.

Šaltiniai

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (2 fazė, pooperacinis žarnyno nepraeinamumas, 117 pacientų)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, 2 fazės dozės paieška, 320 pacientų, rezultatai nepaskelbti)

Veikimo mechanizmas

Ipamorelinas jungiasi prie augimo hormono sekretagogų receptoriaus (GHS-R), to paties receptoriaus, per kurį endogeninis hormonas grelinas skatina augimo hormono išsiskyrimą iš hipofizės. Pirminiame farmakologiniame aprašyme (Raun ir kt., 1998) peptidas išlaisvino augimo hormoną iš pirminių žiurkės hipofizės ląstelių bei žiurkių ir kiaulių modeliuose, pasižymėdamas stiprumu ir veiksmingumu, palyginamu su GHRP-6. Išskirtinis jo bruožas buvo selektyvumas: skirtingai nuo GHRP-6 ir GHRP-2, ipamorelinas kiaulių modelyje nedidino ACTH ir kortizolio kiekių reikšmingai virš GHRH lygmens net ir tada, kai dozės gerokai viršijo augimo hormono išsiskyrimui veiksmingas dozes. Nė vienas iš tirtų sekretagogų, įskaitant ipamoreliną, nepaveikė FSH, LH, prolaktino ar TSH kiekių. Dozės didinimo tyrime su sveikais savanoriais vyrais (Gobburu ir kt., 1999) po intraveninės infuzijos aprašyta nuo dozės proporcinga farmakokinetika, trumpa galinė pusėjimo trukmė apie 2 valandas ir vienas laike ribotas augimo hormono išsiskyrimo epizodas.

Įrodymų būklė

Ipamorelino įrodymus sudaro priešklinikinis aprašymas (Raun ir kt., 1998), farmakokinetikos ir farmakodinamikos tyrimas su sveikais savanoriais (Gobburu ir kt., 1999) ir du kontroliuojami 2 fazės tyrimai, skirti pooperaciniam žarnyno nepraeinamumui po žarnų rezekcijos, kurių abu rėmė Helsinn. Pirmasis buvo daugiacentris, dvigubai aklas, placebo kontroliuojamas koncepcijos įrodymo tyrimas (NCT00672074, 117 pacientų, baigtas 2009 m., paskelbtas kaip Beck ir kt., 2014). Jame ipamorelinas buvo gerai toleruojamas, tačiau nepasiekė pagrindinio veiksmingumo tikslo: laikas nuo pirmos dozės iki standartizuoto kieto maisto toleravimo reikšmingai nesiskyrė nuo placebo, o antrinės veiksmingumo analizės taip pat neparodė reikšmingų skirtumų. Patys autoriai, kaip apribojimą, nurodo mažą tyrimo dydį ir įvairias pacientų pagrindines būklės. Vėliau atliktas didesnis randomizuotas, placebo kontroliuojamas 2 fazės dozės paieškos tyrimas (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 pacientų, nuo 2011 iki 2014 m.). Jį baigus plėtra sustabdyta; šio didesnio tyrimo rezultatai niekada nebuvo paskelbti ClinicalTrials.gov registre ir nebuvo publikuoti, todėl didžiausias kontroliuojamas ipamorelino duomenų rinkinys viešai neprieinamas. Šie tyrimai ir registro įrašai nenustato konkretaus ipamorelino produkto registracijos. 3 fazės duomenų, ilgalaikių duomenų ir tyrimų kitomis indikacijomis visiškai trūksta. Iš šios įrodymų bazės negalima daryti išvadų apie veiksmingumą ar saugumą, juo labiau apie nereguliuojamą tyrimų medžiagą.

Klausimai apie tyrimus

Kam ipamorelinas buvo tiriamas moksliniuose tyrimuose?

Ipamorelinas 1990-aisiais buvo apibūdintas kaip selektyvus augimo hormono sekretagogas: pirminiame aprašyme buvo tiriamas augimo hormono išsiskyrimas ląstelių, žiurkių ir kiaulių modeliuose, o tolesniame tyrime farmakokinetika ir augimo hormono atsakas sveikiems savanoriams. Kontroliuojamoje klinikinėje programoje medžiaga buvo tiriama dviejuose 2 fazės tyrimuose kaip prokinetikas pooperacinio žarnyno nepraeinamumo atveju po žarnų rezekcijos. Šiandien ji daugiausia naudojama tyrimuose kaip farmakologinis įrankis grelino receptoriaus tarpininkaujamam selektyviam augimo hormono išsiskyrimui tirti.

Kokia yra ipamorelino įrodymų būklė?

Yra priešklinikinis aprašymas, vienas tyrimas su sveikais savanoriais ir du placebo kontroliuojami 2 fazės tyrimai pooperacinio žarnyno nepraeinamumo srityje: paskelbtas koncepcijos įrodymo tyrimas su 117 pacientų, kuris nepasiekė pagrindinio veiksmingumo tikslo (laikas nuo pirmos dozės iki standartizuoto kieto maisto toleravimo), ir didesnis dozės paieškos tyrimas su 320 pacientų (nuo 2011 iki 2014 m.), kurio rezultatai niekada nebuvo paskelbti. Cituojama plėtros programa po šių tyrimų buvo sustabdyta ir nepateikia paskelbtų 3 fazės rezultatų. Šios ataskaitos nenustato konkretaus produkto registracijos. Iš šios įrodymų bazės negalima daryti išvadų apie veiksmingumą ar saugumą, įskaitant apyvartoje esančius nereguliuojamus produktus.

Šaltiniai

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (2 fazė, pooperacinis žarnyno nepraeinamumas, 117 pacientų)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, 2 fazės dozės paieška, 320 pacientų, rezultatai nepaskelbti)