Darbības mehānisms

Ipamorelīns saistās ar augšanas hormona sekretagogu receptoru (GHS-R), to pašu receptoru, caur kuru endogēnais hormons grelīns stimulē augšanas hormona izdalīšanos no hipofīzes. Sākotnējā farmakoloģiskajā raksturojumā (Raun u. c., 1998) peptīds izdalīja augšanas hormonu no žurku hipofīzes primārajām šūnām un žurku un cūku modeļos ar GHRP-6 līdzīgu iedarbības spēku un efektivitāti. Tā atšķirīgā iezīme bija selektivitāte: atšķirībā no GHRP-6 un GHRP-2 ipamorelīns cūku modelī būtiski nepaaugstināja ACTH un kortizola līmeni virs GHRH līmeņa arī tad, ja devas krietni pārsniedza augšanas hormona izdalīšanai efektīvās devas. Neviens no pārbaudītajiem sekretagogiem, tostarp ipamorelīns, neietekmēja FSH, LH, prolaktīna vai TSH līmeni. Devu palielināšanas pētījumā ar veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem (Gobburu u. c., 1999) pēc intravenozas infūzijas tika aprakstīta devai proporcionāla farmakokinētika, īss terminālais pussabrukšanas laiks aptuveni 2 stundas un viens laikā ierobežots augšanas hormona izdalīšanās epizods.

Pierādījumu stāvoklis

Pierādījumi par ipamorelīnu ietver pirmsklīnisko raksturojumu (Raun u. c., 1998), farmakokinētikas un farmakodinamikas pētījumu ar veseliem brīvprātīgajiem (Gobburu u. c., 1999) un divus kontrolētus 2. fāzes pētījumus pēcoperācijas ileusa gadījumā pēc zarnu rezekcijas, kurus abus sponsorēja Helsinn. Pirmais bija daudzcentru, dubultakls, ar placebo kontrolēts koncepcijas pierādījuma pētījums (NCT00672074, 117 pacienti, pabeigts 2009. gadā, publicēts kā Beck u. c., 2014). Tajā ipamorelīns tika labi panests, taču netika sasniegts galvenais efektivitātes mērķa kritērijs: laiks no pirmās devas līdz standartizētas cietas maltītes panesamībai būtiski neatšķīrās no placebo, un arī sekundārās efektivitātes analīzes neuzrādīja būtiskas atšķirības. Paši autori kā ierobežojumu min nelielo pētījuma apjomu un pacientu daudzveidīgos pamata stāvokļus. Tam sekoja lielāks randomizēts, ar placebo kontrolēts 2. fāzes devas noteikšanas pētījums (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 pacienti, no 2011. līdz 2014. gadam). Pēc tā pabeigšanas izstrāde tika pārtraukta; šī lielākā pētījuma rezultāti nekad netika ievietoti ClinicalTrials.gov un netika publicēti, tāpēc lielākais kontrolētais datu kopums par ipamorelīnu publiski nav pieejams. Šie pētījumi un reģistra ieraksti nenosaka konkrēta ipamorelīna produkta autorizāciju. 3. fāzes dati, ilgtermiņa dati un pētījumi citās indikācijās pilnībā trūkst. No šīs pierādījumu bāzes nevar izdarīt secinājumus par efektivitāti vai drošumu, vēl jo mazāk par neregulētu pētniecības materiālu.

Jautājumi par pētniecību

Kam ipamorelīns tika pētīts zinātniskajos pētījumos?

Ipamorelīns 1990. gados tika raksturots kā selektīvs augšanas hormona sekretagogs: sākotnējā aprakstā tika pētīta augšanas hormona izdalīšanās šūnu, žurku un cūku modeļos, bet turpmākajā pētījumā farmakokinētika un augšanas hormona atbilde veseliem brīvprātīgajiem. Kontrolētajā klīniskajā programmā viela tika pārbaudīta divos 2. fāzes pētījumos kā prokinētisks līdzeklis pēcoperācijas ileusa gadījumā pēc zarnu rezekcijas. Mūsdienās to galvenokārt izmanto pētījumos kā farmakoloģisku rīku, lai pētītu grelīna receptora starpniecībā notiekošu selektīvu augšanas hormona izdalīšanos.

Kāds ir pierādījumu stāvoklis par ipamorelīnu?

Ir pirmsklīnisks raksturojums, viens pētījums ar veseliem brīvprātīgajiem un divi ar placebo kontrolēti 2. fāzes pētījumi pēcoperācijas ileusa jomā: publicēts koncepcijas pierādījuma pētījums ar 117 pacientiem, kas nesasniedza galveno efektivitātes mērķa kritēriju (laiks no pirmās devas līdz standartizētas cietas maltītes panesamībai), un lielāks devas noteikšanas pētījums ar 320 pacientiem (no 2011. līdz 2014. gadam), kura rezultāti nekad netika publicēti. Minētā izstrādes programma tika pārtraukta pēc šiem pētījumiem un nesniedz publicētus 3. fāzes rezultātus. Šie ziņojumi nenosaka konkrēta produkta autorizāciju. No šīs pierādījumu bāzes nevar izdarīt secinājumus par efektivitāti vai drošumu, tostarp par apgrozībā esošajiem neregulētajiem produktiem.

Avoti

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (2. fāze, pēcoperācijas ileuss, 117 pacienti)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, 2. fāzes devas noteikšana, 320 pacienti, rezultāti nav ievietoti)

Darbības mehānisms

Ipamorelīns saistās ar augšanas hormona sekretagogu receptoru (GHS-R), to pašu receptoru, caur kuru endogēnais hormons grelīns stimulē augšanas hormona izdalīšanos no hipofīzes. Sākotnējā farmakoloģiskajā raksturojumā (Raun u. c., 1998) peptīds izdalīja augšanas hormonu no žurku hipofīzes primārajām šūnām un žurku un cūku modeļos ar GHRP-6 līdzīgu iedarbības spēku un efektivitāti. Tā atšķirīgā iezīme bija selektivitāte: atšķirībā no GHRP-6 un GHRP-2 ipamorelīns cūku modelī būtiski nepaaugstināja ACTH un kortizola līmeni virs GHRH līmeņa arī tad, ja devas krietni pārsniedza augšanas hormona izdalīšanai efektīvās devas. Neviens no pārbaudītajiem sekretagogiem, tostarp ipamorelīns, neietekmēja FSH, LH, prolaktīna vai TSH līmeni. Devu palielināšanas pētījumā ar veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem (Gobburu u. c., 1999) pēc intravenozas infūzijas tika aprakstīta devai proporcionāla farmakokinētika, īss terminālais pussabrukšanas laiks aptuveni 2 stundas un viens laikā ierobežots augšanas hormona izdalīšanās epizods.

Pierādījumu stāvoklis

Pierādījumi par ipamorelīnu ietver pirmsklīnisko raksturojumu (Raun u. c., 1998), farmakokinētikas un farmakodinamikas pētījumu ar veseliem brīvprātīgajiem (Gobburu u. c., 1999) un divus kontrolētus 2. fāzes pētījumus pēcoperācijas ileusa gadījumā pēc zarnu rezekcijas, kurus abus sponsorēja Helsinn. Pirmais bija daudzcentru, dubultakls, ar placebo kontrolēts koncepcijas pierādījuma pētījums (NCT00672074, 117 pacienti, pabeigts 2009. gadā, publicēts kā Beck u. c., 2014). Tajā ipamorelīns tika labi panests, taču netika sasniegts galvenais efektivitātes mērķa kritērijs: laiks no pirmās devas līdz standartizētas cietas maltītes panesamībai būtiski neatšķīrās no placebo, un arī sekundārās efektivitātes analīzes neuzrādīja būtiskas atšķirības. Paši autori kā ierobežojumu min nelielo pētījuma apjomu un pacientu daudzveidīgos pamata stāvokļus. Tam sekoja lielāks randomizēts, ar placebo kontrolēts 2. fāzes devas noteikšanas pētījums (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 pacienti, no 2011. līdz 2014. gadam). Pēc tā pabeigšanas izstrāde tika pārtraukta; šī lielākā pētījuma rezultāti nekad netika ievietoti ClinicalTrials.gov un netika publicēti, tāpēc lielākais kontrolētais datu kopums par ipamorelīnu publiski nav pieejams. Šie pētījumi un reģistra ieraksti nenosaka konkrēta ipamorelīna produkta autorizāciju. 3. fāzes dati, ilgtermiņa dati un pētījumi citās indikācijās pilnībā trūkst. No šīs pierādījumu bāzes nevar izdarīt secinājumus par efektivitāti vai drošumu, vēl jo mazāk par neregulētu pētniecības materiālu.

Jautājumi par pētniecību

Kam ipamorelīns tika pētīts zinātniskajos pētījumos?

Ipamorelīns 1990. gados tika raksturots kā selektīvs augšanas hormona sekretagogs: sākotnējā aprakstā tika pētīta augšanas hormona izdalīšanās šūnu, žurku un cūku modeļos, bet turpmākajā pētījumā farmakokinētika un augšanas hormona atbilde veseliem brīvprātīgajiem. Kontrolētajā klīniskajā programmā viela tika pārbaudīta divos 2. fāzes pētījumos kā prokinētisks līdzeklis pēcoperācijas ileusa gadījumā pēc zarnu rezekcijas. Mūsdienās to galvenokārt izmanto pētījumos kā farmakoloģisku rīku, lai pētītu grelīna receptora starpniecībā notiekošu selektīvu augšanas hormona izdalīšanos.

Kāds ir pierādījumu stāvoklis par ipamorelīnu?

Ir pirmsklīnisks raksturojums, viens pētījums ar veseliem brīvprātīgajiem un divi ar placebo kontrolēti 2. fāzes pētījumi pēcoperācijas ileusa jomā: publicēts koncepcijas pierādījuma pētījums ar 117 pacientiem, kas nesasniedza galveno efektivitātes mērķa kritēriju (laiks no pirmās devas līdz standartizētas cietas maltītes panesamībai), un lielāks devas noteikšanas pētījums ar 320 pacientiem (no 2011. līdz 2014. gadam), kura rezultāti nekad netika publicēti. Minētā izstrādes programma tika pārtraukta pēc šiem pētījumiem un nesniedz publicētus 3. fāzes rezultātus. Šie ziņojumi nenosaka konkrēta produkta autorizāciju. No šīs pierādījumu bāzes nevar izdarīt secinājumus par efektivitāti vai drošumu, tostarp par apgrozībā esošajiem neregulētajiem produktiem.

Avoti

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (2. fāze, pēcoperācijas ileuss, 117 pacienti)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, 2. fāzes devas noteikšana, 320 pacienti, rezultāti nav ievietoti)