Darbības mehānisms
CJC-1295 (bez DAC) darbojas kā augšanas hormona atbrīvojošā hormona receptora (GHRH-R) agonists priekšējās hipofīzes somatotropajās šūnās. Saistīšanās ar receptoru aktivizē ar Gs olbaltumvielu saistītu signalizāciju (cAMP/PKA) un stimulē endogēnā augšanas hormona (GH) sintēzi un izdalīšanos, kas savukārt veicina IGF-1 ražošanu aknās. Strukturālais pamats ir cilvēka GHRH aktīvais fragments GRF(1-29); četri aizvietojumi (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) palielina noturību pret fermentatīvu noārdīšanu, jo īpaši dipeptidilpeptidāzes-4. Atšķirībā no DAC varianta šai formai nav maleimidopropionila saites kovalentai saistīšanai ar seruma albuminu, tāpēc tās cirkulācijas laiks saglabājas īss. Tā kā somatostatīns un IGF-1 turpina negatīvi ietekmēt asi atgriezeniskās saites ceļā, pulsējošais hipofīzes sekrēcijas modelis principā saglabājas, kas atšķiras no eksogēna GH ievadīšanas. Tomēr saglabāta pulsācija ir novērota tikai DAC variantam, kurā vienlaikus ievērojami pieauga bazālais GH līmenis (Ionescu un Frohman, 2006); par formu bez DAC šādu datu nav.
Pierādījumu stāvoklis
Publicētie dati par cilvēkiem galvenokārt attiecas nevis uz šo formu, bet uz ar albumīnu saistošo DAC variantu. Teichman un kolēģi (JCEM 2006) pētīja CJC-1295 ar DAC randomizētos, ar placebo kontrolētos agrīnas fāzes pētījumos veseliem pieaugušajiem un ziņoja par no devas atkarīgu GH un IGF-1 pieaugumu, kā arī par aprēķinātu pussabrukšanas laiku 5,8 līdz 8,1 dienas; Ionescu un Frohman (JCEM 2006) aprakstīja saglabātu GH sekrēcijas pulsāciju tai pašai vielai. Pirmsklīniskie darbi ar hipofīzes šūnu kultūrām un žurku modeļiem (Jetté et al., Endocrinology 2005) un ar GHRH nokauta pelēm (Alba et al., 2006) arī attiecas uz ar albumīnu saistošo konjugātu; Jetté un kolēģi to salīdzināja ar nemodificētu hGRF(1-29), nevis ar bez DAC esošo formu ar četriem aizvietojumiem. Pašai formai bez DAC publicētu kontrolētu pētījumu ar cilvēkiem nav. Plaši citētais aptuveni 30 minūšu pussabrukšanas laiks šai īslaicīgi darbojošai formai nav dokumentēts nevienā šeit minētajā primārajā avotā; Teichman un kolēģu izmērītā vērtība pieder DAC variantam un nevar tikt tai attiecināta. Minētie pētījumi nepierāda konkrēta bez DAC produkta reģistrāciju. Memdouh un kolēģi (2021) apskata šo vielu klasi WADA aizliegto vielu un analītiskās atklāšanas kontekstā. Otrās un trešās fāzes datu, ilgtermiņa drošuma un iznākuma pētījumu nav.
Jautājumi par pētniecību
- Kam CJC-1295 (bez DAC) tiek pētīts zinātniskajos pētījumos?
- Uzmanība tiek vērsta uz augšanas hormona asi: kā GHRH analogs viela iedarbojas uz hipofīzes GHRH receptoru un tādējādi uz endogēnā GH izdalīšanos un tālāku IGF-1 ražošanu. Šajā līmenī pētījumi aplūko saistīšanos ar receptoru, noturību pret fermentatīvu noārdīšanu un sekrēcijas modeli, salīdzinot ar nemodificētu GRF(1-29). Otra darba joma ir analītiska un attiecas uz GHRH analogu atklāšanu dopinga kontrolē.
- Kāds ir pierādījumu stāvoklis par CJC-1295 (bez DAC)?
- To ir maz, un tie galvenokārt attiecas uz citu molekulāro formu. Kontrolēti dati par cilvēkiem pastāv DAC variantam no agrīnas fāzes pētījumiem, bet ne formai bez DAC; pirmsklīniskie darbi ar šūnu kultūrām un grauzēju modeļiem, ko parasti citē līdzās, arī attiecas uz ar albumīnu saistošo konjugātu. Minētie avoti nesniedz trešās fāzes vai ilgtermiņa drošuma pierādījumus formai bez DAC un nepierāda tās produkta reģistrāciju. DAC konjugāta rezultāti nevar pierādīt modificētā GRF(1-29) bez šīs saites efektivitāti, drošumu vai farmakokinētiku.
Avoti
- Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
- Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
- Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
- Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
- Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524