Mechanizmus účinku

CJC-1295 bez DAC pôsobí ako agonista receptora hormónu uvoľňujúceho rastový hormón (GHRH-R) na somatotropných bunkách predného laloka hypofýzy. Väzba na receptor aktivuje signalizáciu sprostredkovanú proteínom Gs (cAMP/PKA) a stimuluje syntézu a uvoľňovanie endogénneho rastového hormónu (GH), ktorý následne podporuje hepatálnu tvorbu IGF-1. Štrukturálnym základom je aktívny fragment GRF(1-29) ľudského GHRH; štyri substitúcie (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) zvyšujú stabilitu proti enzymatickej degradácii, najmä degradácii dipeptidylpeptidázou-4. Na rozdiel od variantu DAC táto forma neobsahuje maleimidopropionylový linker na kovalentnú väzbu na sérový albumín, preto jej čas cirkulácie zostáva krátky. Keďže somatostatín a IGF-1 naďalej uplatňujú na túto os negatívnu spätnú väzbu, pulzatívny sekrečný vzorec hypofýzy sa v zásade zachováva, čo predstavuje rozdiel oproti podávaniu exogénneho GH. Zachovaná pulzatilita však bola pozorovaná iba pri variante DAC, pri ktorej sa súčasne výrazne zvýšili bazálne hladiny GH (Ionescu a Frohman, 2006); pre formu bez DAC také údaje neexistujú.

Stav dôkazov

Publikované ľudské dôkazy sa v citovanom súbore týkajú najmä albumín viažuceho variantu DAC. Teichman a kolegovia (JCEM 2006) skúmali CJC-1295 s DAC v randomizovaných skorých štúdiách s placebom u zdravých dospelých a uviedli vzostup GH a IGF-1 aj polčas 5,8 až 8,1 dňa. Ionescu a Frohman pri tom istom variante opísali zachovanú pulzatilitu GH. Bunkové a potkanie práce Jettého a kolegov aj myší model Alba a kolegov sa rovnako týkajú albumín viažuceho konjugátu. Jetté ho porovnával s nemodifikovaným hGRF(1-29), nie s tetrasubstituovaným variantom bez DAC. Uvedené zdroje preto neposkytujú kontrolovaný ľudský výsledok priamo pre formu bez DAC. Často uvádzaných približne 30 minút nie je doložených týmito primárnymi prácami a viacdňová hodnota DAC sa nedá preniesť. Analytická literatúra Memdouha a kolegov poskytuje kontext dopingovej detekcie. Chýbajúce priame výsledky a dlhodobé údaje neumožňujú potvrdiť klinickú účinnosť, bezpečnosť či registračný stav konkrétneho výskumného produktu.

Otázky k stavu výskumu

Na čo sa CJC-1295 bez DAC skúma vo výskume?

Na receptorovú signalizáciu GHRH, os GH a nadväzujúci IGF-1. Dôležité sú identita sekvencie, enzymatická stabilita a porovnanie s GRF(1-29). Analytická línia skúma detekciu analógov pri dopingovej kontrole. Výsledky albumín viažucej formy DAC treba odlišovať.

Aký je stav dôkazov o CJC-1295 bez DAC?

Citované kontrolované ľudské aj mnohé predklinické údaje patria variantu DAC, nie tejto forme. Nepotvrdzujú krátky polčas, klinický prínos ani bezpečnosť bez DAC. Výskumné práce navyše samy neurčujú registračný stav konkrétneho produktu.

Zdroje

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524

Mechanizmus účinku

CJC-1295 bez DAC pôsobí ako agonista receptora hormónu uvoľňujúceho rastový hormón (GHRH-R) na somatotropných bunkách predného laloka hypofýzy. Väzba na receptor aktivuje signalizáciu sprostredkovanú proteínom Gs (cAMP/PKA) a stimuluje syntézu a uvoľňovanie endogénneho rastového hormónu (GH), ktorý následne podporuje hepatálnu tvorbu IGF-1. Štrukturálnym základom je aktívny fragment GRF(1-29) ľudského GHRH; štyri substitúcie (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) zvyšujú stabilitu proti enzymatickej degradácii, najmä degradácii dipeptidylpeptidázou-4. Na rozdiel od variantu DAC táto forma neobsahuje maleimidopropionylový linker na kovalentnú väzbu na sérový albumín, preto jej čas cirkulácie zostáva krátky. Keďže somatostatín a IGF-1 naďalej uplatňujú na túto os negatívnu spätnú väzbu, pulzatívny sekrečný vzorec hypofýzy sa v zásade zachováva, čo predstavuje rozdiel oproti podávaniu exogénneho GH. Zachovaná pulzatilita však bola pozorovaná iba pri variante DAC, pri ktorej sa súčasne výrazne zvýšili bazálne hladiny GH (Ionescu a Frohman, 2006); pre formu bez DAC také údaje neexistujú.

Stav dôkazov

Publikované ľudské dôkazy sa v citovanom súbore týkajú najmä albumín viažuceho variantu DAC. Teichman a kolegovia (JCEM 2006) skúmali CJC-1295 s DAC v randomizovaných skorých štúdiách s placebom u zdravých dospelých a uviedli vzostup GH a IGF-1 aj polčas 5,8 až 8,1 dňa. Ionescu a Frohman pri tom istom variante opísali zachovanú pulzatilitu GH. Bunkové a potkanie práce Jettého a kolegov aj myší model Alba a kolegov sa rovnako týkajú albumín viažuceho konjugátu. Jetté ho porovnával s nemodifikovaným hGRF(1-29), nie s tetrasubstituovaným variantom bez DAC. Uvedené zdroje preto neposkytujú kontrolovaný ľudský výsledok priamo pre formu bez DAC. Často uvádzaných približne 30 minút nie je doložených týmito primárnymi prácami a viacdňová hodnota DAC sa nedá preniesť. Analytická literatúra Memdouha a kolegov poskytuje kontext dopingovej detekcie. Chýbajúce priame výsledky a dlhodobé údaje neumožňujú potvrdiť klinickú účinnosť, bezpečnosť či registračný stav konkrétneho výskumného produktu.

Otázky k stavu výskumu

Na čo sa CJC-1295 bez DAC skúma vo výskume?

Na receptorovú signalizáciu GHRH, os GH a nadväzujúci IGF-1. Dôležité sú identita sekvencie, enzymatická stabilita a porovnanie s GRF(1-29). Analytická línia skúma detekciu analógov pri dopingovej kontrole. Výsledky albumín viažucej formy DAC treba odlišovať.

Aký je stav dôkazov o CJC-1295 bez DAC?

Citované kontrolované ľudské aj mnohé predklinické údaje patria variantu DAC, nie tejto forme. Nepotvrdzujú krátky polčas, klinický prínos ani bezpečnosť bez DAC. Výskumné práce navyše samy neurčujú registračný stav konkrétneho produktu.

Zdroje

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524