Mechanizmus účinku
CJC-1295 bez DAC pôsobí ako agonista receptora hormónu uvoľňujúceho rastový hormón (GHRH-R) na somatotropných bunkách predného laloka hypofýzy. Väzba na receptor aktivuje signalizáciu sprostredkovanú proteínom Gs (cAMP/PKA) a stimuluje syntézu a uvoľňovanie endogénneho rastového hormónu (GH), ktorý následne podporuje hepatálnu tvorbu IGF-1. Štrukturálnym základom je aktívny fragment GRF(1-29) ľudského GHRH; štyri substitúcie (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) zvyšujú stabilitu proti enzymatickej degradácii, najmä degradácii dipeptidylpeptidázou-4. Na rozdiel od variantu DAC táto forma neobsahuje maleimidopropionylový linker na kovalentnú väzbu na sérový albumín, preto jej čas cirkulácie zostáva krátky. Keďže somatostatín a IGF-1 naďalej uplatňujú na túto os negatívnu spätnú väzbu, pulzatívny sekrečný vzorec hypofýzy sa v zásade zachováva, čo predstavuje rozdiel oproti podávaniu exogénneho GH. Zachovaná pulzatilita však bola pozorovaná iba pri variante DAC, pri ktorej sa súčasne výrazne zvýšili bazálne hladiny GH (Ionescu a Frohman, 2006); pre formu bez DAC také údaje neexistujú.
Stav dôkazov
Publikované dôkazy u ľudí sa vo veľkej miere netýkajú tejto formy, ale variantu DAC viažuceho albumín. Teichman et al. (JCEM 2006) skúmali CJC-1295 s DAC v randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiách v ranej fáze u zdravých dospelých a uviedli od dávky závislé zvýšenie GH a IGF-1, ako aj odhadovaný polčas 5,8 až 8,1 dňa; Ionescu a Frohman (JCEM 2006) pri tej istej látke opísali zachovanú pulzatilitu sekrécie GH. Aj preklinické práce na bunkových kultúrach hypofýzy a potkaních modeloch (Jetté et al., Endocrinology 2005), ako aj na myšom modeli s knockoutom GHRH (Alba et al., 2006), sa týkajú konjugátu viažuceho albumín; Jetté et al. ho porovnávali s nemodifikovaným hGRF(1-29), nie s tetrasubstituovanou formou bez DAC. Pre samotnú formu bez DAC neexistujú žiadne publikované kontrolované štúdie u ľudí. Často uvádzaný polčas približne 30 minút pre túto krátkodobo pôsobiacu formu nie je doložený v žiadnom z tu citovaných primárnych zdrojov; hodnota nameraná Teichman et al. patrí variantu DAC a nemožno ju na túto formu preniesť. V EÚ ani v Spojených štátoch neexistuje povolenie na uvedenie na trh a táto trieda látok je zakázaná WADA (Memdouh et al., 2021). Chýbajú údaje z fázy 2 a fázy 3, údaje o dlhodobej bezpečnosti aj štúdie sledujúce koncové ukazovatele.
Skladovanie a manipulácia
Lyofilizované peptidy sa vo všeobecnosti skladujú v chlade, suchu a chránené pred svetlom v uzavretej nádobe. Po rekonštitúcii vhodným rozpúšťadlom sa roztok zvyčajne uchováva v chlade (2 až 8 °C) a použije sa v priebehu niekoľkých dní. Ide o všeobecné pokyny na manipuláciu s lyofilizovanými peptidmi, nie o stabilitné údaje špecifické pre produkt.
Otázky k stavu výskumu
- Na čo sa CJC-1295 bez DAC skúma vo výskume?
- V centre pozornosti je os rastového hormónu: látka ako analóg GHRH pôsobí na hypofyzárny receptor GHRH, a tým na uvoľňovanie endogénneho GH a následnú tvorbu IGF-1. Na tejto úrovni sa výskum zameriava najmä na väzbu na receptor, stabilitu proti enzymatickej degradácii a sekrečný vzorec v porovnaní s nemodifikovaným GRF(1-29). Druhá línia výskumu má analytický charakter a týka sa detekcie analógov GHRH pri dopingovej kontrole.
- Aký je stav dôkazov o CJC-1295 bez DAC?
- Sú obmedzené a vo veľkej miere sa týkajú inej molekulovej formy. Kontrolované údaje u ľudí z raných fáz štúdií sú k dispozícii pre variant DAC, nie však pre formu bez DAC; aj preklinické práce v bunkových kultúrach a modeloch hlodavcov, ktoré sa s ňou zvyčajne citujú, sa týkajú konjugátu viažuceho albumín. V EÚ ani v Spojených štátoch neexistuje schválenie, nie sú k dispozícii údaje z fázy 3 ani údaje o dlhodobej bezpečnosti, preto z týchto dôkazov nemožno vyvodiť závery o účinnosti alebo bezpečnosti.
Zdroje
- Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
- Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
- Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
- Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
- Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524
